海洋天然產(chǎn)物HKS及新型溴酚類凝血酶抑制劑的合成與構(gòu)效關系研究.pdf

1、現(xiàn)代社會中,隨著人口的日漸老齡化,血栓性疾病的發(fā)病和死亡率正逐年提高。在血栓性疾病的預防與治療方面,抗凝血藥發(fā)揮著重要的作用。它通過干擾凝血因子或凝血酶阻止血栓的形成。隨著研究的不斷深入,具有出血風險低,副作用小,治療窗寬,不需常規(guī)監(jiān)測等優(yōu)點的抗凝藥物日益成為人們關注的焦點。
　　 海洋天然產(chǎn)物中富含大量化學結(jié)構(gòu)新穎并具特殊生理活性和功能的物質(zhì),目前已經(jīng)成為新藥研制開發(fā)的基礎。我們從海洋小粘膜藻中提取和分離得到一個具有抗凝血活性

2、的化合物(+)-3-(2,3-二溴-4,5-二羥基苯基)-4-溴-5,6-二羥基-1,3-二氫異苯并呋喃(HKS),因此希望以此為先導化合物,通過深入研究,尋找到更加理想的新型抗凝藥物。此外,由于我們擬研究的目標物從結(jié)構(gòu)上分析可歸屬于溴酚類,因此對其合成化學的研究探索,將有益于其它溴酚化合物的合成研究以及溴酚化合物庫的構(gòu)建,從而為更加全面深入地探索溴酚的生物學功能起到促進作用。
　　 1.本文以香蘭素為起始原料,經(jīng)過10步反應,

3、以12.36％的總產(chǎn)率首次完成了具有抗凝血活性的天然產(chǎn)物HKS消旋體的合成。
　　 2.本文對香蘭素、異香蘭素、藜蘆醛、藜蘆酸以及雙-(3,4-二甲氧基-苯基)甲酮類化合物的不同溴代物的制備進行了系統(tǒng)研究,通過對反應選擇性等合成工藝的探索,建立了較為理想的合成路線。
　　 3.本文對藜蘆醚類芳烴或其溴代物與溴代藜蘆酸的偶聯(lián)反應進行了探索。采取芳酸與TFAA(三氟乙酸酐)原位形成的混合酸酐作為?；瘎?以一鍋化偶聯(lián)方式實現(xiàn)了

4、Friedel-Crafts?；磻Ｅc傳統(tǒng)的Friedel-Crafts反應方法相比,該反應具有以下優(yōu)點:無需通過芳酸制備對應的酰氯,同時也無需使用路易斯酸作為催化劑進行?；磻?整個反應過程對環(huán)境的污染極大減少;反應一鍋化完成,操作簡潔易控,產(chǎn)物收率也較為理想。
　　 4.對合成目標化合物HKS中涉及的其它反應或方法,諸如氧化反應、還原反應、自由基溴代反應、酚羥基的保護與脫保護、二氫異苯并呋喃環(huán)的構(gòu)建等進行了系統(tǒng)研究與探

5、索。
　　 5.為了研究構(gòu)效關系,我們以雙-(3,4-二甲氧基-苯基)甲酮作為基本骨架類型,一共設計并合成了80多個溴代芳烴,其中50個為新化合物。并且對其中的36個進行了體外抗凝血活性篩選實驗,發(fā)現(xiàn)了5個活性較好的溴酚化合物。同時歸納出初步構(gòu)效關系規(guī)律:抗凝血活性與溴代官能團和酚羥基均密切相關,二者均不可或缺;隨著溴代官能團的增加,明顯提高化合物的抗凝血活性;苯環(huán)上的酚羥基對抗凝血活性影響較大,如果屏蔽酚羥基則使得原有的抗凝血