海洋天然產(chǎn)物HKS及新型溴酚類(lèi)凝血酶抑制劑的合成與構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、現(xiàn)代社會(huì)中,隨著人口的日漸老齡化,血栓性疾病的發(fā)病和死亡率正逐年提高。在血栓性疾病的預(yù)防與治療方面,抗凝血藥發(fā)揮著重要的作用。它通過(guò)干擾凝血因子或凝血酶阻止血栓的形成。隨著研究的不斷深入,具有出血風(fēng)險(xiǎn)低,副作用小,治療窗寬,不需常規(guī)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)的抗凝藥物日益成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。
　　 海洋天然產(chǎn)物中富含大量化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎并具特殊生理活性和功能的物質(zhì),目前已經(jīng)成為新藥研制開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)。我們從海洋小粘膜藻中提取和分離得到一個(gè)具有抗凝血活性

2、的化合物(+)-3-(2,3-二溴-4,5-二羥基苯基)-4-溴-5,6-二羥基-1,3-二氫異苯并呋喃(HKS),因此希望以此為先導(dǎo)化合物,通過(guò)深入研究,尋找到更加理想的新型抗凝藥物。此外,由于我們擬研究的目標(biāo)物從結(jié)構(gòu)上分析可歸屬于溴酚類(lèi),因此對(duì)其合成化學(xué)的研究探索,將有益于其它溴酚化合物的合成研究以及溴酚化合物庫(kù)的構(gòu)建,從而為更加全面深入地探索溴酚的生物學(xué)功能起到促進(jìn)作用。
　　 1.本文以香蘭素為起始原料,經(jīng)過(guò)10步反應(yīng),

3、以12.36％的總產(chǎn)率首次完成了具有抗凝血活性的天然產(chǎn)物HKS消旋體的合成。
　　 2.本文對(duì)香蘭素、異香蘭素、藜蘆醛、藜蘆酸以及雙-(3,4-二甲氧基-苯基)甲酮類(lèi)化合物的不同溴代物的制備進(jìn)行了系統(tǒng)研究,通過(guò)對(duì)反應(yīng)選擇性等合成工藝的探索,建立了較為理想的合成路線。
　　 3.本文對(duì)藜蘆醚類(lèi)芳烴或其溴代物與溴代藜蘆酸的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了探索。采取芳酸與TFAA(三氟乙酸酐)原位形成的混合酸酐作為酰化劑,以一鍋化偶聯(lián)方式實(shí)現(xiàn)了

4、Friedel-Crafts?；磻?yīng)。與傳統(tǒng)的Friedel-Crafts反應(yīng)方法相比,該反應(yīng)具有以下優(yōu)點(diǎn):無(wú)需通過(guò)芳酸制備對(duì)應(yīng)的酰氯,同時(shí)也無(wú)需使用路易斯酸作為催化劑進(jìn)行?；磻?yīng),整個(gè)反應(yīng)過(guò)程對(duì)環(huán)境的污染極大減少;反應(yīng)一鍋化完成,操作簡(jiǎn)潔易控,產(chǎn)物收率也較為理想。
　　 4.對(duì)合成目標(biāo)化合物HKS中涉及的其它反應(yīng)或方法,諸如氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、自由基溴代反應(yīng)、酚羥基的保護(hù)與脫保護(hù)、二氫異苯并呋喃環(huán)的構(gòu)建等進(jìn)行了系統(tǒng)研究與探

5、索。
　　 5.為了研究構(gòu)效關(guān)系,我們以雙-(3,4-二甲氧基-苯基)甲酮作為基本骨架類(lèi)型,一共設(shè)計(jì)并合成了80多個(gè)溴代芳烴,其中50個(gè)為新化合物。并且對(duì)其中的36個(gè)進(jìn)行了體外抗凝血活性篩選實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)了5個(gè)活性較好的溴酚化合物。同時(shí)歸納出初步構(gòu)效關(guān)系規(guī)律:抗凝血活性與溴代官能團(tuán)和酚羥基均密切相關(guān),二者均不可或缺;隨著溴代官能團(tuán)的增加,明顯提高化合物的抗凝血活性;苯環(huán)上的酚羥基對(duì)抗凝血活性影響較大,如果屏蔽酚羥基則使得原有的抗凝血