肺動脈栓塞患者服用華法林后首次達標時間及影響因素分析.pdf

1、目的:本文通過回顧性研究分析應用華法林的急性肺動脈栓塞(PTE)患者，探討華法林首次達標時間的影響因素。
　　方法:選取2008年1月到2013年6月入院經(jīng)肺動脈強化CT(CTPA)或者肺通氣灌注掃描首次確診的PTE患者，收集患者人口統(tǒng)計學資料、煙酒攝入史、基礎(chǔ)疾病、肝腎功能、血常規(guī)、國際標準化比值INR監(jiān)測、華法林劑量調(diào)整以及合并用藥等情況。根據(jù)INR的不同達標時間(INR連續(xù)兩天或兩天以上達目標范圍2.0-3.0)分為四組:Ⅰ

2、組:達標時間≤7d、Ⅱ組:7d＜達標時間≤14d、Ⅲ組:14d＜達標時間≤28d、Ⅳ組:達標時間＞28d;追蹤觀察90天了解INR動態(tài)變化、抗凝療效以及不良事件包括出血（出血分輕微出血和嚴重出血）、再栓塞等情況，探討各因素與INR四個達標時間段、達標前過度抗凝INR＞4的相關(guān)性。
　　結(jié)果:
　　1單因素統(tǒng)計分析
　　1.1華法林初始劑量
　　302例患者中初始劑量以2.5mg、3mg、5mg為主，其達標時間分別

3、集中在14～28天(44.14％)、7～28天(60.25％)、1～7天(41.67％)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，結(jié)果顯示初始劑量是首次達標時間的影響因素。
　　1.2人口統(tǒng)計學資料
　　1.2.1年齡、性別
　　302例患者在INR四個達標時間段的平均年齡分別為57.76±15.68歲、56.18±13.37歲、56.56±14.64歲、57.22±13.15歲，四組年齡差異無統(tǒng)計學意義(P=0.913)

4、;302例患者中，多數(shù)男性和女性的達標時間均＜28天，其比例為84.62％、84.88％，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.287）;結(jié)果顯示年齡、性別對首次達標時間均無影響。
　　1.2.2 BMI
　　302例患者中，身體質(zhì)量指數(shù)BMI正常者(BMI18.5～23.9kg/m2)達標時間以≤7d為主(36.59％)，超重者(BMI24.0～26.9kg/m2)達標時間＜28天的分布比例較為平均，以15～28天為主(33.33％)

5、，Ⅰ度肥胖者(BMI27～29.9kg/m2)達標時間以15～28天(43.90％)為主，但所占比例比超重者高，而Ⅱ度肥胖者(BMI≥30kg/m2)則以＞28天為主(33.33％)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，結(jié)果顯示BMI是首次達標時間的影響因素。
　　1.3煙酒史、基礎(chǔ)疾病
　　302例患者中，酒精攝入者和無酒精攝入者的達標時間均＜28天，其比例為84.51％、88.89％，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.316）;

6、吸煙者達標時間以1～7天(35.29％)和15～28天(35.04％)為主，無吸煙者則以8～28天為主(64.95％)，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.107）;結(jié)果顯示煙酒攝入對首次達標時間均無影響。
　　302例患者中，71.43％的心力衰竭者達標時間＜14天，64.24％的無心力衰竭者達標時間＞14天，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001)，結(jié)果顯示心力衰竭能影響華法林首次達標時間，而高血壓病（包括血壓控制穩(wěn)定者及不穩(wěn)定者）、糖尿病、

7、惡性腫瘤對首次達標時間均無影響。
　　1.4臨床實驗室資料
　　所有患者中，用藥前肝功能不全者達標時間以1～7天(36.36％)和15～28天(40.91％)為主，肝功能正常者則以8～28天為主(62.79％)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.019)。
　　302例患者中，血漿白蛋白(ALB)正常組(ALB35～45g/L)達標時間以14～28天(34.88％)為主，ALB輕度降低組(ALB25～35g/L)達標時間比例分

8、布較為平均，以≤7天(29.41％)和＞28天(25.53％)為主，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.754)。
　　302例患者腎功能用內(nèi)生肌酐清除率Ccr代表腎小球濾過率GRF，腎功能正常組(Ccr≥90ml/min)、輕度降低組(Ccr69～89ml/min)、中度降低組(Ccr30～59ml/min)達標時間分別集中在14～28天(43.84％)、7～14天(30％)、14～28天(40.91％)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.224

9、)。
　　302例患者中無貧血者、輕度貧血者(血紅蛋白HGB90～120g/L)、中度貧血者(HGB60～90g/L)達標時間分別集中在＜28天(86.78％)、＞14天(71.43％)、≤14天(77.77％)，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。
　　上述結(jié)果顯示肝功能是首次達標時間的影響因素，而ALB、腎功能、貧血對首次達標時間均無影響。
　　1.5應用藥物
　　1.5.1抗菌藥物
　　302例患者中，

10、頭孢菌素藥物應用者達標時間以≤7天(30.25％)和15～28天(36.79％)為主，非應用者則以8～28天為主(66.66％)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);左氧氟沙星藥物應用者達標時間以≤7天為主(45.83％)，非應用者則以15～28天(39.37％)為主，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）;結(jié)果顯示頭孢菌素、左氧氟沙星是首次達標時間的影響因素，而青霉素類廣譜抗生素、抗真菌藥物對首次達標時間無影響。
　　1.5.2心血管藥

11、物
　　所有應用的心血管藥物中，高選擇β受體阻滯劑（美托洛爾、比索洛爾）、他汀類降脂藥物（辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀）、利尿劑（螺內(nèi)酯、呋塞米）、鈣通道阻滯劑（硝苯地平）、阿司匹林、ACEI藥物經(jīng)統(tǒng)計分析后，P值均＞0.05，差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)果顯示對首次達標時間無影響。
　　1.5.3其他藥物
　　活血化瘀藥物應用者達標時間集中在8～28天(65.95％)，非應用者達標時間集中在15～28天(35.34％)和＞

12、28天(25％)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，結(jié)果顯示活血化瘀藥物是首次達標時間的影響因素。質(zhì)子泵抑制劑（埃索美拉唑、奧美拉唑）、腎上腺皮質(zhì)激素經(jīng)統(tǒng)計分析后，P值均＞0.05，差異無統(tǒng)計學意義，對首次達標時間無影響。
　　經(jīng)單因素分析結(jié)果顯示:初始劑量、BMI、肝功能、心力衰竭及應用藥物中的左氧氟沙星、頭孢菌素、活血化瘀藥物均影響華法林的首次達標時間。
　　2有序logistic回歸分析
　　將單因素分析有統(tǒng)計

13、學意義的影響因素納入有序Logistic回歸分析，其結(jié)果如下:
　　2.1初始劑量2.5mg、3mg組的OR＞1且P＜0.05，結(jié)果顯示初始劑量2.5mg、3mg組相對于5mg組延長首次達標時間的幾率增加。
　　2.2超重組和BMI正常組的OR＜1且P＜0.05，而Ⅰ度肥胖組OR=2.08＞1且P=0.269＞0.05，結(jié)果顯示相對于Ⅱ度肥胖組，超重和BMI正常組能縮短首次達標時間;而Ⅰ度肥胖組和Ⅱ度肥胖組在延長首次達標時間

14、的幾率無統(tǒng)計學差異。
　　2.3肝功能不全組OR=0.011＜1且P=0.006＜0.05，結(jié)果顯示相對于肝功能正常者，肝功能不全能縮短首次達標時間。
　　2.4心力衰竭組OR=0.025＜1且P=0.002＜0.05，結(jié)果顯示相對于無心力衰竭者，心力衰竭能縮短首次達標時間。
　　2.5無左氧氟沙星組OR=1.375＞1且P＜0.05，結(jié)果顯示相對于左氧氟沙星藥物應用組，非左氧氟沙星藥物應用組延長首次達標時間的幾率增加

15、。
　　2.6頭孢菌素和活血化瘀藥物的OR值＞1，且P＞0.05，結(jié)果顯示頭孢菌素、活血化瘀藥物不是首次達標時間的影響因素。
　　經(jīng)有序Logistic回歸分析結(jié)果顯示初始劑量、BMI、肝功能、心力衰竭、左氧氟沙星是首次達標時間的獨立影響因素。
　　3抗凝療效及不良反應發(fā)生率
　　3.1抗凝治療
　　華法林治療90天后，復查CTPA顯示肺動脈血栓消失，且無明顯相關(guān)癥狀者為治愈，治愈率達23.4％。CTPA顯

16、示肺動脈血栓栓塞面積減小或者臨床癥狀減輕者為好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)率達76.6％;無治療無效者。
　　3.2不良反應
　　不良反應包括出血及再栓塞，而出血分為輕微和嚴重出血，服用華法林90天內(nèi)出血發(fā)生率為27.15％，其中輕微、嚴重出血發(fā)生率分別為23.84％、3.32％;90天內(nèi)再栓塞發(fā)生率僅為1.54％。
　　4單因素分析與達標前INR＞4相關(guān)的影響因素
　　過度抗凝指標—達標前INR＞4.0的比例能反映相關(guān)因素增強華法

17、林抗凝作用的強度，甚至反映出血發(fā)生風險的程度，其分析結(jié)果如下:
　　4.12.5mg組、3mg組、5mg組在達標前INR＞4的比例分布差異無統(tǒng)計學意義(14.53％、18.06％、23.33％,P=0.482);
　　4.2 BMI正常組、超重組、Ⅰ度肥胖組、Ⅱ度肥胖組在達標前INR＞4.0的比例分布差異無統(tǒng)計學意義(7.32％、8.89％、4.88％、4.17％，P=0.332);
　　4.3心力衰竭者比無心力衰竭者

18、在達標前INR＞4.0的比例要低，但差異無統(tǒng)計學意義（0％、7.3％，P=0.14）;
　　4.4肝功能不全者比肝功能正常者在達標前INR＞4.0的比例要高，且差異有統(tǒng)計學意義(11.54％、4.91％，P=0.043)。
　　4.5頭孢菌素藥物應用者比非應用者在達標前INR＞4.0的比例要高，但差異無統(tǒng)計學意義(7.56％、6.01％，P=0.597);活血化瘀藥物應用者比非應用者在達標前INR＞4.0的比例要高，但差異無

19、統(tǒng)計學意義(8.65％、3.42％，P=0.075);左氧氟沙星藥物應用者比非應用者在達標前INR＞4的比例要高，且差異有統(tǒng)計學意義(12.20％、4.55％，P=0.017);
　　上述結(jié)果顯示肝功能不全與左氧氟沙星的應用與達標前過度抗凝INR＞4相關(guān)。
　　5華法林維持劑量的單因素統(tǒng)計分析
　　5.1人口統(tǒng)計學資料
　　302例患者中，男性、女性的華法林平均維持劑量為3.50±1.33mg、3.28±1.30

20、mg，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.109);青年組（年齡≤40歲）、中年組（年齡為41～65歲）、老年組（年齡＞65歲）的平均維持劑量分別為3.76±1.86mg、3.56±1.22mg、3.05±1.43mg，隨著年齡的增加，華法林維持劑量逐漸減小，且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004); BMI正常組、超重組、Ⅰ度肥胖組、Ⅱ度肥胖組平均維持劑量分別為3.24±1.43mg、3.26±1.27mg、3.42±1.13mg、3.50±1.3

21、3mg，隨著BMI指數(shù)的增加，其維持劑量也隨之增大，且差異有統(tǒng)計學意義（P=0.013）。
　　上述結(jié)果顯示年齡、BMI均為華法林維持劑量的影響因素，而性別對其無影響。
　　5.2基礎(chǔ)疾病及煙酒攝入
　　302例患者中，吸煙者、無吸煙者的華法林平均維持劑量為3.50±1.32mg、3.20±1.30mg，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.063);酒精攝入者、無酒精攝入者的華法林平均維持劑量為3.42±1.33mg、3.15±

22、1.09mg，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.463）。結(jié)果顯示煙酒攝入對華法林維持劑量無影響。
　　302例患者中，心力衰竭者及非心力衰竭者的平均維持劑量為2.81±1.42mg、3.50±1.27mg，心力衰竭者比非心力衰竭者的維持劑量要低，且差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）;結(jié)果顯示心力衰竭是華法林維持劑量的影響因素，而高血壓（包括血壓控制穩(wěn)定者及不穩(wěn)定者）、糖尿病、惡性腫瘤對維持劑量無影響。
　　5.3臨床實驗室資料

23、r>　　302例患者中，用藥前肝功能不全者、肝功能正常者的華法林平均維持劑量為2.87±1.47mg、3.55±1.24mg，肝功能不全者的維持劑量相對較低，且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001);結(jié)果顯示肝功能是維持劑量的影響因素，而ALB、腎功能、貧血對維持劑量無影響。
　　5.4合并藥物
　　302例患者中，應用的抗菌藥物:頭孢菌素、青霉素類抗生素、左氧氟沙星藥物經(jīng)統(tǒng)計分析后P值均＞0.05，差異無統(tǒng)計意義，結(jié)果顯示頭孢

24、菌素、青霉素類抗生素、左氧氟沙星對華法林維持劑量無影響。
　　所有應用的心血管藥物中，高選擇β受體阻滯劑（美托洛爾、比索洛爾）、他汀類降脂藥物（辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他?。⒗騽輧?nèi)酯、呋塞米）、鈣通道阻滯劑（硝苯地平）、阿司匹林、ACEI藥物經(jīng)統(tǒng)計分析后，P值均＞0.05，差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)果顯示以上心血管藥物對維持劑量無影響。
　　302例患者中，活血化瘀藥物、質(zhì)子泵抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素經(jīng)統(tǒng)計分析后P值均＞0

25、.05，差異無統(tǒng)計意義，結(jié)果顯示上述三種藥物對維持劑量無影響。
　　經(jīng)單因素分析結(jié)果顯示:年齡、BMI、心力衰竭、肝功能均為華法林維持劑量的影響因素。
　　6維持劑量相關(guān)的多元線性回歸分析
　　單因素分析中有統(tǒng)計學意義的影響因素:年齡、BMI、肝功能、心力衰竭分別用X1、X2、X3、X4表示，維持劑量用Y表示， X1、X2、X3、X4納入維持劑量Y的多元線性回歸分析，其結(jié)果如下:
　　6.1年齡的偏回歸系數(shù)B=-

26、0.001，結(jié)果顯示年齡與華法林維持劑量呈負性相關(guān)，即隨著年齡的增加，華法林的維持劑量隨之減少。
　　6.2 BMI的B=0.063，結(jié)果顯示BMI與華法林維持劑量呈正性相關(guān)，即隨著BMI的增大，華法林維持劑量也隨之增加。
　　6.3肝功能的B=-0.257，結(jié)果顯示肝功能與華法林維持劑量呈負性相關(guān)，即肝功能不全者，其華法林維持劑量將會降低。
　　6.4心力衰竭的B=-0.043，結(jié)果顯示心力衰竭與華法林維持劑量呈負性

27、相關(guān)，即心力衰竭者，其華法林維持劑量將會降低。
　　6.5年齡、BMI、肝功能、心力衰竭對華法林維持劑量的影響系數(shù)Beta分別為-0.015、0.187、-0.155、-0.023，結(jié)果顯示以上因素對維持劑量的影響強度由強到弱的順序依次為:BMI、肝功能、心力衰竭、年齡。
　　6.6經(jīng)多元線性回歸分析得到維持劑量的計算公式:
　　Y(mg)=2.574-0.001X1+0.063X2-0.257X3-0.043X4

28、r>　　結(jié)論:
　　影響華法林首次達標時間和維持劑量的因素是多方面的:
　　1經(jīng)單因素分析得到:初始劑量、BMI、肝功能、心力衰竭、應用藥物中的左氧氟沙星、頭孢菌素、活血化瘀藥物均影響華法林的首次達標時間。
　　2經(jīng)有序logistic回歸分析得到:初始劑量、BMI、肝功能、心力衰竭、左氧氟沙星是首次達標時間的獨立影響因素。
　　3單因素分析與達標前INR＞4相關(guān)的影響因素包括:肝功能不全與左氧氟沙星的應用能顯著