復方甲硫酸新斯的明眼用原位凝膠的研究.pdf

1、根據(jù)近視和視疲勞的形成機制和防治的理論，采用適當?shù)乃幬锊⒀a充適當?shù)难鄄抗δ軤I養(yǎng)物質，可緩解和消除眼部的調(diào)節(jié)緊張、消除眼部疲勞、降低眼壓，以防治近視，如復方新斯的明滴眼液(含有甲硫酸新斯的明、?；撬?、維生素B6和馬來酸氯苯那敏)。但由于眼部特殊的局部生理環(huán)境以及高敏感性，通常情況下藥物吸收少、生物利用度低，患者對一些常見劑型的依從性差，導致療效不佳。許多藥劑學手段在眼部的應用存在局限性，使眼用劑型的設計比較困難。原位凝膠(insituge

2、l，也稱為環(huán)境敏感凝膠)是指以溶液狀態(tài)給藥后，立即在用藥部位發(fā)生相轉變，形成非化學交聯(lián)的半固體制劑。該傳遞系統(tǒng)兼有溶液與凝膠制劑的優(yōu)點，特別適合用于作為眼部給藥的載體。其在眼部使用時可有效達到緩釋的目的，且生物粘附性好，能持續(xù)的釋放和吸收，從而有效提高生物利用度，減少給藥次數(shù)，提高患者依從性，有效提高療效。本文主要進行眼用原位凝膠的基質的篩選、復方甲硫酸新斯的明溫度敏感眼用凝膠的制備工藝及其處方篩選、質量研究、體外釋放考察、穩(wěn)定性和刺激

3、性考察。 原位凝膠的形成機制主要有三類，即溫度敏感型、pH敏感型、離子敏感型。根據(jù)眼部的特殊生理環(huán)境條件的要求(pH值7.2～7.4，表面溫度34～35℃，淚液中Na+、K+、Ca2+多，且淚液會稀釋置入眼睛的藥物)，對適合眼部使用的原位凝膠的基質進行了研究，pH敏感型的原位凝膠基質材料主要選擇了卡波姆P934、P940，并考察了其與生物粘附性材料HPMC的合用情況，最終選定其合適眼部使用的處方為：0.02％P934、0.02％

4、P940和0.5％HPMC(K4M)合用。離子敏感型的基質材料主要考察了去乙酰結冷膠，適合眼部使用的基質處方為0.45％去乙酰結冷膠。溫度敏感型的材料考察了泊洛沙姆P407，并考慮用10％P188來調(diào)節(jié)其膠凝溫度，最終選定其適合眼部使用的基質處方為：24％P407和10％P188合用。 根據(jù)復方甲硫酸新斯的明各組分與基質的相互作用的實驗發(fā)現(xiàn)，維生素B6會使離子敏感型基質溶液發(fā)生膠凝，而馬來酸氯苯那敏和維生素B6會使pH敏感型基質

5、溶液形成沉淀。因此，最終選用溫度敏感型的基質材料作為復方甲硫酸新斯的明眼用原位凝膠的基質。最終處方為0.001％甲硫酸新斯的明、0.1％?；撬?、0.1％維生素B6、0.01％馬來酸氯苯那敏、24％泊洛沙姆P407、10％泊洛沙姆P188，再加0.05％的苯扎氯銨作為防腐劑。 對復方甲硫酸新斯的明眼用原位凝膠的質量標準進行了研究，包括性狀、檢查項(pH值、膠凝溫度、有關物質、鑒別等)，并確立了其含量測定方法。其外觀性狀、pH值、膠

6、凝溫度等均符合眼用制劑的規(guī)定。本制劑四種組分均采用HPLC測定，確立了其各自的色譜條件。摸索并確立了馬來酸氯苯那敏有關物質檢查中樣品處理的固相萃取法。 根據(jù)眼部用藥的體內(nèi)特征，以改良的美國藥典溶出度測定法第三法為基礎，采用自制玻璃模具(以透析袋作為半透膜，固定在槳上，直徑3.5cm，有效釋藥面積為9.62cm2)考察了本制劑中維生素B6、?；撬岬乃幬镝尫哦?。釋放80％耗時3～4h，具備良好的緩釋效果，能達到有效減少給藥次數(shù)、提高

7、患者依從性、提高療效的目的。 考察了復方甲硫酸新斯的明眼用原位凝膠的穩(wěn)定性和刺激性。結果顯示本制劑在低溫條件下穩(wěn)定，在高溫和強光照射下，性狀和pH值有一定變化，制劑中某些組分的量會發(fā)生改變，并產(chǎn)生雜質，即本制劑須避光冷藏保存。本制劑對家兔眼部無明顯刺激性，符合眼用制劑的規(guī)定。 本研究的意義在于為復方甲硫酸新斯的明確立了一種具備良好緩釋效果、有效改善患者依從性、適合眼部使用的新劑型及其制備工藝，既克服了滴眼劑頻繁給藥、生物