復方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠的研制.pdf

1、目的:
　　洋地黃毒苷具有治療眼底黃斑變性;眼肌型、神經(jīng)性和適應型等眼疲勞的功效。秦皮甲素能增強血管的封閉性，增加虹膜和睫狀體中毛細血管的阻力。這兩種成分的聯(lián)合作用使視網(wǎng)膜的血流灌注得到改善從而很好的治療眼部疾病。鑒于傳統(tǒng)的眼用制劑角膜前接觸時間短，且介于眼部特殊的生理屏障和獨特的自我保護機制使藥物的生物利用度差。本文設(shè)計研制了復方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠，以期望能夠克服普通滴眼液的缺點，展現(xiàn)離子敏感型眼用原位凝膠的優(yōu)

2、越性。同時期望本文能夠為今后研究原位凝膠眼部遞藥系統(tǒng)提供可借鑒之處。
　　方法:
　　建立制劑主藥洋地黃毒苷和秦皮甲素的含量測定方法。運用正交實驗設(shè)計對洋地黃葉有效成分的提取工藝進行優(yōu)化，從而獲得符合要求的洋地黃葉總提取物。
　　處方篩選與優(yōu)化:在參考文獻的基礎(chǔ)上，確定以結(jié)冷膠為離子敏感型眼用原位凝膠的基質(zhì)。分別考察不同濃度的基質(zhì)材料在室溫25℃條件下的狀態(tài)1（初相）;在34℃條件下與人工淚液以40∶7的比例混合后的狀

3、態(tài)2（在位相）。以粘度為指標，篩選合理處方。并考察pH值對原位凝膠粘度的影響，從而優(yōu)化處方。
　　對自制復方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠進行質(zhì)量研究。考察制劑的含量、pH、一般性狀、眼部刺激性、穩(wěn)定性和體外釋放等各項指標。
　　一般性狀考察:考察制劑經(jīng)過離心、冷凍、高溫及滅菌處理后的性狀、pH值及含量的變化情況。
　　兔眼部刺激性試驗:采用生理鹽水作為參比制劑，以同體左右側(cè)自身對照法試驗，在一定時間內(nèi)，分別單次

4、給藥和多次給藥。給藥后對兔眼部刺激癥狀進行檢查并記錄，按照Draize眼部刺激性試驗的評分標準，評價自制制劑對眼部是否有刺激性。
　　穩(wěn)定性實驗:按照最優(yōu)處方制備復方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠。將自制凝膠分別進行強光照射試驗與加速實驗，測定凝膠性狀、pH值、含量以考察制劑的穩(wěn)定性。
　　體外釋放研究:采用透析袋法測定凝膠中藥物的釋放。以人工淚液作為釋放介質(zhì)，在規(guī)定的時間取樣，考察藥物的釋放行為，并探討藥物釋放機理。

5、采用高效液相色譜法進行釋放度和含量測定考察。
　　對自制復方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠進行初步眼部實驗研究。以新西蘭大白兔為實驗對象，左、右眼分別給予七葉洋地黃雙苷滴眼液（對照組）和自制眼用原位凝膠（實驗組）。考察藥物在兔眼組織的分布及藥物在兔眼內(nèi)滯留時間。
　　結(jié)果:
　　按照正交設(shè)計進行了9組實驗，以所得提取液中洋地黃毒苷的得率為指標，結(jié)合各因素的K值，K值越大，得率越大，確定最優(yōu)提取工藝為A282C3，

6、即加熱回流的溫度為80℃，加熱回流的時間為60min，乙醇的濃度為90％。
　　以粘度為指標，考察不同濃度的結(jié)冷膠在室溫25℃條件下和在34℃條件下與人工淚液以40∶7的比例混合后的狀態(tài);并結(jié)合pH對凝膠粘度的影響得出復方洋地黃葉提取物離子敏感型眼用原位凝膠的最佳處方基質(zhì)濃度為0.5％，硼酸的濃度為0.1mol/l，自制制劑的pH值為5.34。
　　制劑的質(zhì)量研究表明制劑的含量、pH值均合格。自制眼用原位凝膠在貯存時為澄清透

7、明的溶液，在生理條件下為一定強度的凝膠。制劑經(jīng)離心、冷凍、高溫、滅菌處理后均無變色、分層現(xiàn)象，制劑的性狀、pH值及含量均無變化。
　　兔眼刺激性試驗結(jié)果:單次給藥與多次給藥均對兔眼無明顯刺激。
　　穩(wěn)定性實驗:強光照射試驗與加速實驗結(jié)果表明，各項指標均無明顯變化。
　　體外釋放研究:藥物的各累積釋放量經(jīng)零級、一級方程、Higuchi模型擬合發(fā)現(xiàn)，其符合一級動力學過程。
　　動物實驗表明:藥物主要分布在角膜、玻璃體