拉科酰胺的合成新工藝.pdf

1、本文是以拉科酰胺(1)的合成工藝研究為主要內(nèi)容，以獲得較純、收率較高的目標(biāo)產(chǎn)物以及尋求最佳工藝條件為最終目的，根據(jù)藥物合成設(shè)計原理并結(jié)合文獻(xiàn)設(shè)計出一條合成拉科酰胺(1)的全新路線。
　　拉科酰胺是新一類抗驚厥藥物，主要作用于糖尿病性神經(jīng)痛和成年癲癇患者的輔助治療，并且與同類藥物相比耐受性更好，因而拉科酰胺的工藝路線研究具有十分重要的意義。
　　具體的合成方法描述如下：
　　首先，以D-絲氨酸(7)為原料，經(jīng)酯化得到中間

2、體(R)-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯鹽酸鹽(6)；其次，經(jīng)保護(hù)得到中間體(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-羥基丙酸甲酯(5)；再接著與芐胺反應(yīng)得到中間體(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-羥基-N-芐基丙酰胺(4)；然后，經(jīng)羥基甲基化得到中間體(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺(3)；再次，脫除保護(hù)基得到中間體(R)-2-氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺(2)；最后，經(jīng)胺基乙?；衫契０?1)。
　　對六步反應(yīng)進(jìn)

3、行了工藝路線的設(shè)計與改進(jìn)，通過單因素試驗和正交試驗優(yōu)化了反應(yīng)參數(shù)，最終得到了一條具有工業(yè)化前景的合成新路線，總收率達(dá)到65.5％。中間體(6)、(5)、(4)、(3)、(2)、(1)的物理和結(jié)構(gòu)確證參數(shù)基本與參考文獻(xiàn)接近，而最終產(chǎn)物拉科酰胺(1)的結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和MS確證。
　　優(yōu)化后的合成路線具有的特點(diǎn)是:(1)每一步反應(yīng)都易于工業(yè)化，同時反應(yīng)收率較高且穩(wěn)定；(2)比較以往文獻(xiàn)的方法，本文設(shè)計并實施了一條合成拉科酰胺的新路線，