SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、2002年底，在我國廣東省出現(xiàn)了幾百例由未知病原體引起的嚴(yán)重的傳染性疾病，并迅速蔓延到香港、越南、加拿大等國家和地區(qū)。世界衛(wèi)生組織(WHO)因此對世界各國發(fā)出針對此病的健康警報(bào)，并稱之為“嚴(yán)重急性呼吸綜合征”(SARS)，也叫“非典型肺炎”。由于其高傳染性和高致死率，造成了世界范圍的恐慌，并對人類健康和全球經(jīng)濟(jì)造成了嚴(yán)重威脅和重大損失。2003年4月，WHO在各方面研究成果的基礎(chǔ)上，正式宣布發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致SARS的病原體是一種冠狀病毒，并命

2、名為SARS冠狀病毒(SARS-CoV)。
　　雖然經(jīng)過各方的努力，SARS疫情已經(jīng)平息，科學(xué)家們也做了大量的研究（超過3500多篇文獻(xiàn)報(bào)道）?？墒亲鳛橐环N嚴(yán)重的傳染性疾病，至今仍然沒有有效的治療方法。而且有可能因?yàn)閯?dòng)物宿主中類SARS-CoV的病毒菌株的變異而再次爆發(fā)，對人類、動(dòng)物的健康和全球經(jīng)濟(jì)造成極大威脅。所以針對SARS的抑制劑的研究依然有十分重要的意義。而SARS-CoV主蛋白酶作為病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的關(guān)鍵蛋白，自然就成為了

3、重要的靶點(diǎn)。
　　本文根據(jù)分子片段藥物設(shè)計(jì)的方法首先設(shè)計(jì)并建立了一個(gè)包含384個(gè)小分子的片段庫。并運(yùn)用高通量晶體篩選的方法，得到了SARS主蛋白酶與小分子5-溴靛紅的共結(jié)晶結(jié)構(gòu)。并且，已有一些文獻(xiàn)報(bào)道了靛紅衍生物針對SARS主蛋白酶的抑制活性。所以在前人研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法，我們設(shè)計(jì)并合成了一系列靛紅及喹啉類的衍生物，并進(jìn)行了酶活測試。最終，得到了兩個(gè)活性比較好的化合物1-β-萘甲基-5-溴靛紅和1-β-萘甲

4、基-6-溴喹啉-2-酮，IC50值分別為0.15μM和0.28μM，均比大部分目前已報(bào)道的非肽類SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制劑活性要好。
　　同時(shí)，本人在研究生期間做了一部分針對Aurora A激酶抑制劑的研究，針對CDK激酶抑制劑AZD5438進(jìn)行改造。研究發(fā)現(xiàn)，Aurora A激酶為原癌基因，多種癌癥中均過量表達(dá)，故以此作為靶標(biāo)開發(fā)抗癌藥物已成為癌癥治療的熱點(diǎn)。選擇AZD5438作為Aurora A激酶抑制劑研究的起始化合物的

5、原因是:
　　1）嘧啶是Aurora激酶抑制劑的一個(gè)優(yōu)勢母核，AZD5438以嘧啶為母核;
　　2）CDK和Aurora A均為細(xì)胞周期調(diào)控中的激酶，具有相似的ATP活性口袋，在Aurora A與抑制劑作用中期關(guān)鍵作Glu211和Ala213可對應(yīng)CDK2中的Glu81和Leu83。
　　我們設(shè)計(jì)并合成了5個(gè)衍生物，由于一些客觀原因，并未進(jìn)行活性測試，通過一些文獻(xiàn)報(bào)道，我們知道這一系列的化合物是非常有可能有比較好的結(jié)果