環(huán)肽類抗登革熱病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成研究.pdf

1、登革熱病毒(Dengue virus)是的一種能夠引發(fā)登革熱(Dengue fever)的黃病毒屬病毒。據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)，世界五分之二的人口面臨罹患登革熱的危險(xiǎn)，全球每年有超過5000萬的感染病例，其中50萬人發(fā)展為嚴(yán)重的登革出血熱和登革休克綜合癥。
　　 登革熱病毒是一種具有單正鏈RNA的病毒，其RNA的長(zhǎng)度約為10.6 kb，這條RNA正鏈可以編譯出病毒生命周期所需要的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白，其中結(jié)構(gòu)蛋白包括capsid(C)、

2、precursor membrane(prM)和envelope(E)，非結(jié)構(gòu)蛋白包括NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5。
　　 本文選擇NS3/2B的絲氨酸蛋白酶作為靶點(diǎn)，根據(jù)其晶體結(jié)構(gòu)，并參考已有的四肽醛類NS3/2B絲氨酸蛋白酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)設(shè)計(jì)出了一系列環(huán)肽類NS3/2B蛋白酶抑制劑，并對(duì)其進(jìn)行了合成研究。
　　 合成路線主要分為關(guān)鍵三肽中間體合成、Lin

3、ker的選擇及連接、環(huán)肽化合物的構(gòu)建、Weinreb還原以及保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)五個(gè)部分。其中關(guān)鍵三肽中間體的合成以N芴甲氧羰基-N-芐氧羰基L賴氨酸(Fmoc-Lys(Cbz)-OH)為起始原料，經(jīng)過六步反應(yīng)得到（2S)-2{N[N『-s．叔丁氧羰基-L-賴氨酸]-2，2，4，6，7．五甲基二氫苯并呋喃-5-磺酰L一精氨酸）-6-芐氧酰胺基-N-甲氧基-N-甲基己酰胺(6);Linker的選擇決定最終環(huán)肽化合物的環(huán)大小，本文選用了離去基團(tuán)法

4、、酸酐法和二酸法三種方法對(duì)關(guān)鍵三肽中間體進(jìn)行了Linker連接；環(huán)肽化合物的構(gòu)建反應(yīng)中選用DPPA作為環(huán)合劑，并取得了較高產(chǎn)率；Weinreb還原反應(yīng)利用經(jīng)典人名反應(yīng)把Weinreb酰胺鍵轉(zhuǎn)化成具有潛在生物活性的醛基：HPLC即將安裝到位，保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)也將展開工作。
　　 綜上所述，本文根據(jù)登革熱病毒的NS3/2B蛋白酶晶體結(jié)構(gòu)，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)設(shè)計(jì)并合成了一系列潛在的環(huán)肽類絲氨酸蛋白酶抑制劑前體化合物，為最終獲得