新型非對稱反鉑抗癌藥物水解機理的理論研究.pdf

1、鉑類配合物是應用最廣泛的一類抗癌藥物，新型非經典反鉑藥物具有極強的抗腫瘤活性，在一些對順鉑有明顯抗藥性的腫瘤細胞上，甚至也表現出很好的抑制作用，已成為鉑類抗癌藥物的研究熱點方向之一，其中含平面氮雜環(huán)胺和有支鏈的脂肪胺配體的非對稱反鉑化合物引起人們的廣泛關注?？拱┳饔脵C理研究認為，藥物進入體內后先發(fā)生水解，再與腫瘤處的DNA作用，達到抑制腫瘤生長的作用，藥物與腫瘤DNA的相互識別的關鍵活化步驟是藥物分子在體內發(fā)生水解。
　　 經典

2、反鉑中的一個NH3被異丙基胺（i-pra）取代，另一個NH3分別被間羥甲基吡啶（m-hp）、對羥甲基吡啶（p-hp）、吡唑（pz）和N-甲基咪唑（mei）平面氮雜環(huán)配體取代構成的新型非對稱反鉑抗癌藥物，其在細胞毒性實驗中表現出強的腫瘤抑制作用。本論文采用密度泛函理論（DFT）對以上新型的非對稱反鉑抗癌藥物在水溶液中的水解反應勢能面進行了較為系統的理論研究。這將為開發(fā)更為有效的抗癌藥物提供一些理論參考。研究工作及結果主要如下：
　　

3、 1.用密度泛函PBE1PBE1、B3LYP、O3LYP、BP86、LSDA、HCTH、VSXC方法、從頭算HF和MP2方法，計算研究了化合物trans-[PtCl2（i-pra）（m-hp）]的電子結構，結果表明：鉑、Cl和N原子幾乎是平面結構，這與實驗結果相符合。對鉑平面的反應中心Pt-Cl鍵的鍵長，LSDA方法得到的值較實驗結果偏小，其它方法計算得到的Pt-Cl鍵長均較晶體結構偏大，其中B3LYP、VSXC和HF方法計算結果偏差

4、較晶體結構大0.0062～0.0084 nm，偏差較大，而Pt-N鍵計算結果均較晶體結構偏小。PBE1PBE方法較其它方法計算結果更優(yōu)于其它泛函，結果與MP2方法相當。軌道分析發(fā)現，鉑配合物的HOMO軌道主要由Pt的5d軌道和兩個Cl的3p軌道組成，LUMO軌道則主要集中在平面的雜環(huán)配體上。
　　 2.用PBE1PBE方法對兩個新型非對稱反鉑化合物trans-[PtCl2（i-pra）（m-hp）]和trans-[PtCl2（i

5、-pra）（p-hp）]在水溶液中的水解反應勢能面進行了研究。結果表明：（1）水解反應為SN2反應，水主要從不同方向進攻鉑平面上的Pt原子和Cl原子，由于配體的空間效應，水分子從垂直于Pt平面的方向進攻，水解反應通過水的H、O原子與將離去的Cl、Pt原子形成平面四邊形結構協同作用完成，同時伴隨LP*（Pt）→σ*（H-O）、LP（Cl）→σ*（H-O）、LP（O）→LP*（Pt）和LP（O）→σ（Pt-Cl）離域，速率決定步驟是經過一個

6、近似三角雙錐過渡態(tài)完成的。（2）溶劑化模型的使用使反應路徑上各穩(wěn)定點的能量和活化焓降低，說明在溶液中各物種更穩(wěn)定，反應更容易進行。其中以空間位阻小的路徑的活化能壘最小，為反應的優(yōu)勢路徑。（3）在間羥甲基吡啶（m-hp）和對羥甲基吡啶（p-hp）配體中，取代基羥甲基的位置不同對反應的活化能也有所影響，間位取代的活化能壘較對位取代高，說明間位水解較慢，毒副作用較小，這與實驗結果相符合。
　　 3.用PBE1PBE方法對非對稱反鉑藥物

7、（trans-[Pt（Ⅱ）Cl2（i-pra）（pz）]）在溶液中的水解反應勢能面進行了研究。結果表明：（1）水解反應伴隨著3p（Cl）→σ*（H-O），5d（Pt）→σ*（H-O），LP（O）→LP*（Pt）和LP（O）→σ*（Pt-Cl）的離域作用，水解是通過水的H、O原子與將離去的Cl、Pt原子形成平面四邊形結構協同作用完成。反應需經過一個三角雙錐結構的過渡態(tài)。（2）在水溶液中該藥物的第一步水解的反應能壘低于第二步水解反應，溶劑化

8、模型的應用使反應的活化能壘比氣相的活化能壘低。在異丙基配體相反方向空間位阻小，水分子沿這個方向進攻鉑平面上Cl原子的路徑為水解的優(yōu)勢路徑。
　　 4.用PBE1PBE方法對非對稱反鉑藥物trans-[Pt（Ⅱ）Cl2（i-pra）（mei）]在溶液中的水解反應勢能面進行了研究。結果表明：（1）水從垂直鉑平面方向進攻Pt原子和Cl原子，水解反應伴隨著3p（Cl）σ*（H-O），5d（Pt）→σ*（H-O），LP（O）→LP*（Pt