幾丁質(zhì)合成酶抑制劑新型喹唑啉二酮類化合物的設(shè)計(jì)與生物活性研究.pdf

1、真菌感染尤其是深部感染已經(jīng)給人類健康帶來(lái)了嚴(yán)重威脅，而隨著抗真菌藥物的大量使用，越來(lái)越多的菌株出現(xiàn)了耐藥性，尋找新型抗真菌藥物成為當(dāng)務(wù)之急。幾丁質(zhì)合成酶抑制劑作為新型抗真菌藥物研究方向之一，為現(xiàn)代抗真菌藥物的研究工作注入了新的活力。喹唑啉-2，4-二酮類化合物是一類具有優(yōu)良生物活性的化合物，其在抗菌，抗癌，抗病毒，降壓，降血糖，消炎，麻醉等方面都表現(xiàn)出良好的生物活性而引起研究者的廣泛關(guān)注。
　　 本文基于幾丁質(zhì)合成酶抑制劑的研究

2、現(xiàn)狀和喹唑啉-2，4-二酮類化合物的研究與開發(fā)現(xiàn)狀，設(shè)計(jì)并合成了一系列喹唑啉-2，4-二酮類化合物，研究了目標(biāo)化合物的體外抗微生物活性以及部分目標(biāo)化合物的幾丁質(zhì)合成酶抑制活性，初步探討了其構(gòu)效關(guān)系。主要工作概括如下:
　　 1、新型喹唑啉-2，4-二酮酰胺類化合物Ⅰ的制備:以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)取代，水解，關(guān)環(huán)，開環(huán)等多步反應(yīng)合成了關(guān)鍵中間體化合物55，化合物55再與各中間體57a-s反應(yīng)得到一系列新型喹唑啉-2，4-二酮

3、酰胺類化合物59a-s。
　　 2、新型喹唑啉-2，4-二酮酰胺類化合物Ⅱ的制備:以鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)N-烷基化反應(yīng)，關(guān)環(huán)反應(yīng)，取代反應(yīng)，開環(huán)反應(yīng)等合成了關(guān)鍵中間體化合物64及目標(biāo)化合物67a-j。
　　 3、新型喹唑啉-2，4-二酮酰胺類化合物Ⅲ的制備:以化合物53為起始原料，經(jīng)取代，縮合等反應(yīng)合成了一系列目標(biāo)化合物75a-m。
　　 4、探索了反應(yīng)條件對(duì)中間體和目標(biāo)化合物的合成影響，并得到了相應(yīng)化

4、合物的最佳反應(yīng)條件。
　　 5、本論文共合成化合物87個(gè)，其中至少有50個(gè)新化合物，合成的新化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1HNMR、13CNMR或MS譜進(jìn)行確證。
　　 6、對(duì)所有目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抗微生物活性研究，體外抗微生物活性測(cè)試結(jié)果表明:合成的大多數(shù)喹唑啉-2，4-二酮類化合物對(duì)被測(cè)真菌均表現(xiàn)出一定的抑制效果，部分化合物表現(xiàn)出與參照藥物相當(dāng)甚至優(yōu)于參照藥物的抑制效果;系列Ⅰ和系列Ⅱ的目標(biāo)化合物對(duì)被測(cè)細(xì)菌無(wú)抑制效果，表明這兩類

5、化合物對(duì)被測(cè)真菌具有選擇性抑制作用。
　　 7、對(duì)部分目標(biāo)化合物進(jìn)行了幾丁質(zhì)合成酶抑制活性研究，幾丁質(zhì)合成酶抑制活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:對(duì)于所測(cè)目標(biāo)化合物，溶解性好的化合物對(duì)幾丁質(zhì)合成酶抑制作用較好，部分化合物表現(xiàn)出比對(duì)照藥更好的抑制活性。
　　 8、構(gòu)效關(guān)系表明:對(duì)大部分所測(cè)真菌，含有芳香胺的化合物體外抗微生物活性普遍優(yōu)于含脂肪胺的化合物;芳香環(huán)上的電子效應(yīng)與化合物的生物活性息息相關(guān)，芳香環(huán)上含有吸電基團(tuán)的化合物體外抗微生物