Hsp90抑制劑——格爾德霉素的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及抗病毒構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、近年來(lái)，隨著病毒在體內(nèi)復(fù)制分子機(jī)制的不斷深入闡述，越來(lái)越多的病毒復(fù)制必需的宿主細(xì)胞蛋白被確定。通過(guò)細(xì)胞機(jī)制進(jìn)行抗病毒感染已經(jīng)成為抗病毒感染研究的新的熱點(diǎn)領(lǐng)域。本研究所在細(xì)胞機(jī)制抗病毒方面開(kāi)展了大量研究工作，并在包括以Hsp90等為靶點(diǎn)的作用于細(xì)胞蛋白抗病毒藥物中取得了多方面的突破。本論文在前期研究工作的基礎(chǔ)上，對(duì)作用于Hsp90的廣譜抗病毒抗生素格爾德霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化與構(gòu)效關(guān)系研究，以期發(fā)現(xiàn)具有新型結(jié)構(gòu)類(lèi)型和新型作用機(jī)制的廣譜抗病毒藥物

2、。
　　 本論文研究中以Hsp90抑制劑——格爾德霉素為先導(dǎo)物，以降低先導(dǎo)物毒性并提高穩(wěn)定性為目的，針對(duì)格爾德霉素的17位和l9位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。設(shè)計(jì)合成路線8條，實(shí)際完成7條，其中17、19位雙取代路線為首次提出。本論文共合成化合物118個(gè)，其中格爾德霉素衍生物53個(gè)，經(jīng)檢索有46個(gè)衍生物為全新結(jié)構(gòu)。在合成的衍生物中，小分子胺基取代衍生物24個(gè)（A1～A22，H1和F1）；含核苷結(jié)構(gòu)衍生物1個(gè)(B1)；氨基酸及二肽取代衍生物4個(gè)

3、（C1、C2、C6和C7）；含磺酸結(jié)構(gòu)衍生物1個(gè)(C3)：含磷酸結(jié)構(gòu)衍生物2個(gè)（C4和C5）；酰胺結(jié)構(gòu)側(cè)鏈衍生物2個(gè)（D1和D2）；含羥基側(cè)鏈衍生物3個(gè)(E1～E3)；含糖基的衍生物4個(gè)(E4～E7);17、19位雙取代衍生物11個(gè)(G1～G11);還原型氫醌衍生物1個(gè)(H2)。所有目標(biāo)物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1HNMR、MS等確證。
　　 體外抗病毒活性篩選研究結(jié)果，合成得到了體外抗病毒活性?xún)?yōu)于或相當(dāng)于格爾德霉素的化合物多個(gè)，其中：衍生物

4、A1、A2、A6、A13、A17、A18、A22和G11對(duì)HSV-1的IC50分別為0.082、0.065、1.06、0.939、0.541、0.866、0.20和1.28μg/ml，與格爾德霉素(IC50=0.975μg/ml)相當(dāng)，均優(yōu)于陽(yáng)性藥物阿昔洛韋(IC50=1.49μg/ml)；對(duì)HSV-2的IC50分別為0.027、＜0.009、1.04、0.968、0.703、2.34、0.05和0.74μg/ml，也與格爾德霉素(IC

5、50=0.748μg/ml)相當(dāng)，明顯優(yōu)于陽(yáng)性藥物阿昔洛韋（IC50=156μg/ml）。衍生物A6、A7、A13、A14、A16和A20對(duì)HIV-1的IC50分別為0.0284、0.013、0.0976、0.0736、0.0783和0.04μg/ml，與先導(dǎo)物（IC50＜0.0305μg/ml）相當(dāng)。衍生物A3、A13、A16、A17、E1、G3和G11等體外抑制HBV的IC50分別為0.24、0.01、0.009、0.081、0.1