抗腫瘤化合物定量構(gòu)效關(guān)系、對接及分子設(shè)計的理論研究.pdf

1、黃酮與異黃酮衍生物、CombretastatinA-4類似物、ARC-111同類物、和釕配合物等，這些化合物都能很好地抑制腫瘤細胞的生長，因此研發(fā)這幾種類型的化合物作為新的抗腫瘤藥物是很有應(yīng)用前景的。雖然在實驗方面取得了一定的進展，然而這些化合物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系以及它們與受體的作用機理并不是很清楚，至今這方面的理論研究報導尚少。因此，對這些化合物進行定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)、對接分析、作用機理及分子設(shè)計的理論研究是一項非常有意義的工作

2、。
　　 本論文采用密度泛函(DFT)、比較分子力場分析法(CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(CoMSIA)和對接等方法對若干系列具有抗腫瘤活性的化合物進行二維、三維定量構(gòu)效關(guān)系(2D，3D-QSAR)和作用機理的理論研究?；谟嬎?，建立了具有良好統(tǒng)計質(zhì)量和預(yù)測能力的QSAR模型，獲得了化合物與受體可能的作用模式，設(shè)計了一些具有較高活性的新化合物，為實驗工作者提供理論參考。
　　 本文內(nèi)容包括以下六部分：
　

3、　 第一章，前言。概述抗腫瘤化合物的研究現(xiàn)狀，扼要而系統(tǒng)地介紹計算機輔助藥物設(shè)計的進展，以及有關(guān)的量子化學和分子力學的基本原理和方法，最后，闡明本文的選題意義。
　　 第二章，黃酮和異黃酮衍生物的2D-QSAR、作用機理和分子設(shè)計研究。采用量子化學DFT、分子力學MM2和統(tǒng)計學的方法，對一系列具有抑制HeLa細胞生長活性的黃酮和異黃酮衍生物進行2D-QSAR研究。建立了具有良好預(yù)測能力的2D-QSAR方程，同時從理論上設(shè)計了5

4、個具有較高抗腫瘤活性的新化合物。
　　 第三章，CA-4類似物苯并吡喃衍生物的3D-QSAR研究。采用CoMFA和CoMSIA方法對一系列具有誘導細胞凋亡活性的苯并吡喃衍生物進行3D-QSAR研究。建立了合理、可靠、有良好預(yù)測能力的3D-QSAR模型，并根據(jù)三維等勢圖，詳細討論了影響化合物活性的主要因素。
　　 第四章，ARC-111同類物的2D/3D-QSAR研究。采用量子化學DFT、分子力學MM2、統(tǒng)計學和CoMFA

5、相結(jié)合的方法對一系列具有抑制P388細胞活性的ARC-111同類化合物進行2D/3D-QSAR研究，建立了更可靠的QSAR模型，得到該類型化合物的二維和三維定量構(gòu)效關(guān)系相一致的研究結(jié)果。
　　 第五章，CA-4類似物的3D-QSAR、對接分析和分子設(shè)計研究。采用對接(Docking)和CoMFA方法對兩個系列的微管蛋白抑制劑CombretastatinA-4類似物進行結(jié)合方式、構(gòu)象及3D-QSAR研究。獲得了該類化合物與微管蛋白

6、可能的結(jié)合方式和構(gòu)象，建立了合理可信的3D-QSAR模型，并設(shè)計了三個具有較高預(yù)測活性的新化合物。
　　 第六章，釕(Ⅱ)配合物對DNA構(gòu)型選擇性轉(zhuǎn)換的對接研究。由于許多釕(Ⅱ)多吡啶類配合物具有潛在的抗腫瘤活性，且在實驗上已對其與DNA作用機理做了很多研究，因此，本章基于實驗提出的相關(guān)問題，采用對接和分子力學(MM+)相結(jié)合的方法對兩個釕(Ⅱ)配合物[Ru(phen)2(mphtiH)]2+和[Ru(phen)2(nphti)