XRCC4和XPC編碼區(qū)多態(tài)性與肝細(xì)胞癌的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、背景與目的:肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國(guó)廣西地區(qū)最常見(jiàn)的惡性腫瘤,黃曲霉毒素B1(aflatoxin B1,AFB1)高暴露是該地區(qū)HCC高發(fā)的主要致癌因素,近年來(lái)的研究顯示不同個(gè)體對(duì)AFB1的致癌性存在遺傳易感性,后者與個(gè)體對(duì)AFB1所致DNA損傷的修復(fù)能力密切相關(guān)。本研究以AFB1暴露地區(qū)廣西地區(qū)人群為研究對(duì)象開展HCC的分子流行病學(xué)和臨床病理學(xué)研究,以期闡明X-線修復(fù)互補(bǔ)因子4(X-r

2、ay repair complementing group4,XRCC4)基因編碼區(qū)第247密碼子和著色性干皮病基因C(xerodermapigmentosum group C,XPC)編碼區(qū)第939密碼子多態(tài)性是否影響AFB1相關(guān)性HCC的發(fā)病與預(yù)后,為HCC的防治提供新的流行病學(xué)和臨床病理學(xué)理論依據(jù)。
　　方法:采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例-對(duì)照研究,所有研究對(duì)象(包括1499例HCC患者及2049例對(duì)照)均來(lái)自AFB1高暴露區(qū)廣西

3、地區(qū),HCC的診斷通過(guò)臨床病理學(xué)檢查方式確認(rèn),對(duì)照組為體檢正常且無(wú)家族腫瘤史的志愿者,兩組在年齡、性別、民族、乙肝病毒感染及丙肝病毒感染等混雜因素上進(jìn)行頻數(shù)匹配。采用競(jìng)爭(zhēng)性酶聯(lián)免疫吸附法分析研究對(duì)象外周血白細(xì)胞AFB1-DNA加合物以確定AFB1暴露情況;采用TaqMan-MGB-PCR方法檢測(cè)XRCC4、XPC和TP53等基因有無(wú)突變,而XRCC4和XPC的表達(dá)水平則采用免疫組織化學(xué)和實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測(cè)確定;通過(guò)Logistic回

4、歸模型及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型確定目的基因與HCC的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的關(guān)系。
　　結(jié)果:(1)對(duì)照組具有更高的AFB1暴露(暴露時(shí)間與水平校正OR值分別為5.86和6.43):(2)XRCC4和XPC編碼區(qū)多態(tài)性增加HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(P＜0.05),風(fēng)險(xiǎn)值分別為2.01和1.76;(3)XRCC4和XPC突變基因型與AFB1暴露在HCC發(fā)病中存在相乘交互作用;(4)XRCC4和XPC突變基因型與相應(yīng)基因的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r分別為-0

5、.314和-0.369,P＜0.001);(5)XRCC4和XPC編碼區(qū)多態(tài)性降低AFB1相關(guān)性DNA修復(fù)功能,增加TP53基因熱點(diǎn)突變頻率,增加腫瘤血道轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn);(6)XRCC4編碼區(qū)多態(tài)性與腫瘤大小及腫瘤復(fù)發(fā)情況等病理特征相關(guān),而XPC編碼區(qū)多態(tài)性不存在這種相關(guān)性;(7)XRCC4和XPC突變基因型調(diào)節(jié)HCC的預(yù)后,這種調(diào)節(jié)作用在有AFB1暴露時(shí)更為明顯。
　　結(jié)論:XRCC4和XPC編碼區(qū)遺傳多態(tài)性增加AFB1相關(guān)性HCC的