嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)磷酰胺與嘌呤類似物單用治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的系統(tǒng)評(píng)價(jià).pdf

1、研究背景與目的:
　　 慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是西方最常見的成人白血病，發(fā)病率大約占所有白血病的30％，在亞洲國(guó)家發(fā)病率較低，約占所有白血病的5％，近年來(lái)CLL在我國(guó)發(fā)病率有增加的趨勢(shì)。CLL男性發(fā)病率高于女性，老年患者多發(fā)，小于50歲的年輕患者中少見，50歲后發(fā)病率顯著增加。
　　 瘤可寧(Chlorambucil)多年來(lái)作為晚期或進(jìn)展性CLL的一線治療方案，隨著嘌呤類似物的出現(xiàn)，CLL的治療出現(xiàn)新的局面。嘌呤類

2、似物在惰性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤中療效肯定，目前用于CLL治療研究最多的類型為氟達(dá)拉濱、克拉屈濱和噴司他丁。新出現(xiàn)的嘌呤類似物如克羅拉濱、奈拉濱、BCX-1777和8-CL-Ado在CLL治療中研究較少，BCX-1777目前有研究用于治療晚期和難治性CLL。二期臨床和三期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)：在CLL病人中嘌呤類似物單藥治療與烷化劑相比效果更好，使用嘌呤類似物治療病人的總體反應(yīng)率(OR)，完全緩解率(CR)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)優(yōu)于對(duì)照組，

3、但總體生存率(OS)類似。Meta分析也得出了同樣的結(jié)果，但Ⅲ-Ⅳ期感染和溶血性貧血的發(fā)生率在使用嘌呤類似物治療的病人中偏高。
　　 嘌呤類似物可以干擾DNA、RNA合成以及DNA修復(fù)，使其與其他藥物聯(lián)合、提高其他藥物的療效成為可能。MD Anderson癌癥中心對(duì)多種細(xì)胞毒藥物與氟達(dá)拉濱聯(lián)合進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)與環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)用療效最為肯定。嘌呤類似物通過(guò)抑制DNA聚合酶，阻斷暴露于CTX啟動(dòng)的DNA修復(fù)。臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室研

4、究的結(jié)果均提示這些藥物聯(lián)用在體內(nèi)、外均有協(xié)同作用。目前對(duì)于比較嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)磷酰胺與嘌呤類似物單用治療CLL已有相當(dāng)多的研究發(fā)表。
　　 評(píng)價(jià)干預(yù)措施療效和安全性的最可靠證據(jù)是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其次是單個(gè)大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果。系統(tǒng)評(píng)價(jià)是全面收集所有相關(guān)的臨床研究，逐個(gè)進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量評(píng)價(jià)和分析，必要時(shí)進(jìn)行定量合成的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，得出綜合結(jié)論的臨床研究方法。系統(tǒng)評(píng)價(jià)能得出更為準(zhǔn)確和綜合的結(jié)論，可解決各臨床試驗(yàn)結(jié)論不一致、對(duì)其

5、結(jié)果難以應(yīng)用的問題，并且能發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)中存在的問題，指導(dǎo)進(jìn)一步的研究。
　　 已發(fā)表的評(píng)價(jià)嘌呤類似物與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療CLL的文獻(xiàn)或?yàn)榉请S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)導(dǎo)致臨床檢驗(yàn)效能低，或?yàn)殡S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)但樣本量偏小而不能提供足夠的檢驗(yàn)效能。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)磷酰胺在CLL治療中療效和不良反應(yīng)，為臨床用藥提供參考，有必要對(duì)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。
　　 方法:
　　 制定嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。全面檢索PubMed

6、數(shù)據(jù)庫(kù)(1951-2010年4月)、ISI數(shù)據(jù)庫(kù)(1950-2010年4月)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)(1966-2010年4月)、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(2009年第4期)、OVID數(shù)據(jù)庫(kù)(1950-2010年4月)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1978-2010年4月)、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1994-2010年4月)萬(wàn)方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1980-2010年4月)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1989-2010年4月)、中

7、華醫(yī)學(xué)會(huì)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(2000-2010年4月)。手工檢索3種相關(guān)中文期刊并進(jìn)一步查閱納入試驗(yàn)的參考文獻(xiàn)，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間均截止至2010年4月。由兩位研究者獨(dú)立對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取。以完全緩解率、部分緩解率、總體緩解率、無(wú)進(jìn)展生存率、總體生存率、藥物不良反應(yīng)為效應(yīng)指標(biāo)。使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman4.3.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)計(jì)數(shù)資料計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95％的置信區(qū)間(CI)；對(duì)計(jì)

8、量資料計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95％置信區(qū)間。
　　 結(jié)果:
　　 共檢索到4個(gè)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)，總計(jì)1358例患者進(jìn)入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)。提取數(shù)據(jù)后，進(jìn)行Meta分析或描述性分析。
　　 1.完全緩解率：結(jié)果顯示嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用嘌呤類似物相比完全緩解率顯著提高，[RR 2.62；95％CI(1.52-4.50)；p=0.0005]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 2.總體緩解率：結(jié)果顯示嘌呤類似

9、聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用嘌呤類似物總體緩解率比較顯著提高[RR 1.18；95％CI(1.12-1.25)；p＜0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 3.無(wú)進(jìn)展生存率：結(jié)果顯示嘌呤類似聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用嘌呤類似物無(wú)進(jìn)展生存率比較顯著提高[RR 0.73；95％CI(0.66-0.81)；p＜0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 4.總體生存率：結(jié)果顯示嘌呤類似聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用嘌呤類似物總體生存率比較，聯(lián)合治療方案

10、總體生存率相對(duì)較高[RR 0.93；95％CI(0.78-1.11)；p=0.42]，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 5.毒性效應(yīng)：聯(lián)合治療方案貧血(Ⅲ-Ⅳ)發(fā)生率相對(duì)較高[RR1.03；95％CI(0.74-1.43)；p=0.87]，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；單用嘌呤類似物溶血性貧血(Ⅲ-Ⅳ)發(fā)生率相對(duì)較高[RR0.67；95％CI(0.41-1.07)；p=0.10]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；嘌呤類似聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用嘌呤類似物血小板減少

11、(Ⅲ-Ⅳ)發(fā)生率相對(duì)較高[RR 1.28；95％CI(0.99-1.65)；p=0.06]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)磷酰胺白細(xì)胞減少(Ⅲ-Ⅳ)發(fā)生率相對(duì)較高[RR 1.47；95％CI(1.10-1.98)；p=0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合治療方案感染(Ⅲ-Ⅳ)的發(fā)生率有所增加[RR 1.19；95％CI(0.91-1.56)；p=0.10]，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論:
　　 1.嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)