速效胰島素類(lèi)似物

1、1,速效胰島素類(lèi)似物,2,餐后血糖和餐后血糖升幅的意義速效胰島素類(lèi)似物機(jī)理速效胰島素類(lèi)似物臨床試驗(yàn)及應(yīng)用,3,正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,第一時(shí)相：快速分泌相?細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映?細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌,第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌,4,,,,

2、,,,,,,,2型糖尿病的病理生理,FPG <8 mmol/l,FPG <12 mmol/l,FPG 12–15 mmol/l,FPG >18 mmol/l,正常人,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,0.40,1.00,0.80,0.60,平均胰島素 (nmol/l),0.20,0,–30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時(shí)間 (分鐘),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病患者,,,,,,5,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,早期胰島素釋放不足造成餐后

4、高血糖,6,餐后血糖的組成,餐后血糖 = 餐前血糖 + 進(jìn)餐吸收 - 肝糖輸出減少,,進(jìn)餐,7,餐后消化吸收與內(nèi)源性葡萄糖生成,,Kelley D et al. Metabolism. 1994;43:1549–1557.,,,,2型糖尿病,,,正常人,Time (minutes),葡萄糖吸收 (µmol/min/kg),內(nèi)源性葡萄糖生成 (µmol/min/kg),,,,,-30,-15,0,30,60,90,12

5、0,150,180,210,240,270,300,,,,,,,,,,進(jìn)餐,,,8,餐后血糖升幅 =進(jìn)餐吸收-肝糖輸出減少,餐后血糖=餐前血糖+進(jìn)餐吸收-肝糖輸出減少餐后血糖升幅=餐后血糖-餐前血糖 =進(jìn)餐吸收-肝糖輸出減少,,進(jìn)餐,餐后血糖升幅,9,內(nèi)源性葡萄糖的生成決定了餐后血糖的升幅,10,,UKPDS:FPG 和HbA1C之間的分離,Ricalculated from UKPDS Group. Lancet 1998;35

6、2:837,11,餐后血糖與心血管病變風(fēng)險(xiǎn),提示餐后血糖與心血管疾病相關(guān)的研究Whitehall Study Helsinki Policemen StudyParis Prospective SurveyTecumseh Study Honolulu Heart Program研究結(jié)果表明與空腹血糖及HbA1c 相比，餐后血糖對(duì)于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有更好的相關(guān)性 糖尿病干預(yù)研究 (DIS)DECODE,12,DECO

7、DE: 在未診斷糖尿病的人群中空腹及餐后血糖與總體死亡危險(xiǎn)度的關(guān)系,DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617,13,DCCT: 隨著平均HbA1c的增加，視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率逐步升高,14,DCCT: 常規(guī)治療組視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率,DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.,15,DCCT: 強(qiáng)化治療組視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率,16,UKPDS：血糖水平與

8、并發(fā)癥的關(guān)系,強(qiáng)化治療組并發(fā)癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) (%),強(qiáng)化治療組平均治療10年，糖化血紅蛋白降低 0.9% * p < 0.05 ** p < 0.01,Lancet 1998;352:837–53,17,常規(guī)人胰島素應(yīng)用的局限性,,,吸收較慢,起效慢及作用時(shí)間長(zhǎng),,,,,餐后血糖控制不佳,注射時(shí)間依從性差,,低血糖危險(xiǎn)增加,18,超過(guò)3/4的患者無(wú)法在餐前30分鐘注射胰島素,,,,13%,23%,64%,,,30min,,1

9、5-30min,,<15min,Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.,19,對(duì)一種新的胰島素我們想要的

10、是什么?,更好的模擬生理作用模式更好的 HbA1c更好的空腹血糖更好的餐后血糖更少的低血糖事件更方便和靈活的給藥時(shí)間,20,餐后血糖和餐后血糖升幅的意義速效胰島素類(lèi)似物機(jī)理速效胰島素類(lèi)似物臨床試驗(yàn)及應(yīng)用,21,速效胰島素類(lèi)似物－在單體相互作用區(qū)引入突變,1,20 28,1,28 20,,,皮下組織,Mol/l,擴(kuò)散,毛細(xì)血管膜,10–3,10–4

11、,10–5,10–8,,,,,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚體,雙體,單體,,,胰島素皮下注射后的解聚,,,23,Pro,-Asp,諾和銳®,諾和銳®,25,胰島素作用時(shí)間,,,*Glucose-lowering action after sc injection.,,26,,諾和銳®與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比,0 2

12、 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血漿胰島素濃度,諾和銳,常規(guī)人胰島素,NPH胰島素,時(shí)間（小時(shí)）,,,27,,,,,,,,,,,時(shí)間,,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰島素分泌 (pmol/min),,正常人胰島素分泌模式,

13、Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,,,,,,,,,,,,,門(mén)冬胰島素－更好的模擬餐時(shí)胰島素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,,,胰島素 (mU/l),,正常人胰島素 皮下注射門(mén)冬胰島素 +NPH 進(jìn)餐,,,,Adapted from Polonsky et al. 1988,Time of day,晚餐,NPH,早餐,,,,,午餐,諾和銳®

14、可溶性人胰島素 (0.2 U/kg),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰島素,,(pmol/l),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖輸注率 (mg/kg x min),時(shí)間 (minutes),,,健康志愿者葡萄糖

17、鉗夾實(shí)驗(yàn),60,180,300,420,540,60,180,300,420,540,Heinemann L et al. Diabet Med 1996;13:683-4,,,,,,,,30,門(mén)冬胰島素和賴(lài)脯胰島素： 在空腹健康志愿者的血漿胰島素比較,時(shí)間 (minutes),血漿胰島素 (mU/l),,,Insulin lispro,# p = 0.033,*p = 0.032,+ p = 0.02

18、9,0,5,10,15,20,25,30,0,60,120,180,240,300,+,#,*,,,,,,,,von Mach et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2002 Nov;110(8):416-9.,Insulin aspart,n = 20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,31,餐后血糖和餐后血糖升幅的意義速效胰島素類(lèi)似物機(jī)理速效胰島素類(lèi)似物臨床試驗(yàn)及應(yīng)用,32,門(mén)冬胰島素較人胰島素R更好改善2型糖尿病患者餐后血糖,,,,,諾和銳,人胰島素,人胰島素,諾和銳,入組前至少接受12個(gè)月的胰島素治療

20、(n = 37),平均年齡61.3±7.9歲，病程14.5±9.2年， BMI27.05±4.02 ， HbA1c：8.5±1.5%.,,間隔5－21天,兩次試驗(yàn)間維持原治療方案,G.perriello et al, diabetic medicine 2005, 22 606-611,,,試驗(yàn)日,試驗(yàn)日,33,門(mén)冬胰島素血漿濃度與人胰島素R比較,G.perriello et al, diabet

21、ic medicine 2005, 22 606-611,,,,門(mén)冬胰島素人胰島素,34,與人胰島素R比較諾和銳達(dá)峰早、曲線(xiàn)下面積大,G.perriello et al, diabetic medicine 2005, 22 606-611,35,門(mén)冬胰島素較人胰島素R餐后血糖升幅低20％,G.perriello et al, diabetic medicine 2005, 22 606-611,36,胰島素治療的1糖尿病患者(n

22、= 595),諾和銳/諾和平（detemir） (n = 298),短效人胰島素/NPH (n = 297),,,,12 周維持期,,,,,,入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；糖尿病史>12個(gè)月；BMI≤35kg/m2;HbA1c≤12%；胰島素劑量<1.4u/kg,諾和銳聯(lián)合諾和平（detemir）與短效人胰島素聯(lián)合NPH治療1型糖尿病比較,歐洲64個(gè)中心進(jìn)行的開(kāi)放、平行試驗(yàn),,,6周劑量調(diào)整期,K.Hermenson et

23、 al Diabetelogia 2004,47:622-629,37,諾和銳/諾和平（detemir）組餐后血糖降低明顯，曲線(xiàn)平滑,K.Hermenson et al Diabetelogia 2004,47:622-629,,,門(mén)冬胰島素/諾和平短效人胰島素/NPH,38,諾和銳/諾和平(detemir)組HbA1c下降明顯,K.Hermenson et al Diabetelogia 2004,47:622-629,,,門(mén)冬胰

24、島素/諾和平短效人胰島素/NPH,P<0.01,39,門(mén)冬胰島素/諾和平(detemir)組HbA1c 顯著降低同時(shí)體重沒(méi)有增加,K.Hermenson et al Diabetelogia 2004,47:622-629,40,諾和銳/諾和平（detemir）組低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低,K.Hermenson et al Diabetelogia 2004,47:622-629,,,門(mén)冬胰島素/諾和平短效人胰島素/NPH,41,Ad

25、apted from Home et al. 1998,諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持24小時(shí)良好血糖控制（1）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰島素水平,一天的時(shí)刻,晚餐,NPH,早餐,,,,午餐,諾和銳可溶性人胰島素,(mU/

28、l),,,,(pmol/l),600,300,0,,,,,,100,200,400,500,0,20,40,60,80,100,0600,1200,1800,2400,0600,,,,,,,,,,,,,,,,,42,,Adapted from Home et al. 1998,諾和銳：有效降低餐后高血糖

29、 并保持24小時(shí)良好血糖控制（2）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一天的時(shí)刻,血漿血糖 (mmol/l),晚餐,NPH,早餐,,,,,午餐,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,諾和銳可溶性人胰島素,43,諾和銳：顯著改善HbA1c水平并可維持

32、3年以上 而不增加嚴(yán)重低血糖事件,P.D. Home, A.Lindholm & A. Riis, Diabetes Medicine 17, 762-70, 2000,,,,,,,,,,,,,7.5,8,8.5,0,6,12,18,24,30,,,可溶性人胰島素,,,諾和銳,月,HbA1c (%),*P<0.05,,,36,,,44,與可溶性人胰島素相比：諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件達(dá)72％諾和銳還能顯著

33、減少輕度低血糖事件的發(fā)生諾和銳在減少低血糖發(fā)生的同時(shí)，可以保持良好的血糖控制,諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事件,45,諾和銳餐前或餐后注射均可獲得良好血糖控制,部分研究顯示諾和銳餐前立即注射與餐后注射降糖效果類(lèi)似另一部分研究顯示諾和銳餐后15分鐘注射降糖效果略?xún)?yōu)于人胰島素餐前15分鐘注射，但不及諾和銳餐前立即注射對(duì)于兒童患者或進(jìn)餐時(shí)間和進(jìn)餐量變化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性,46,使用諾和銳TM的適應(yīng)癥,,成年1型糖

34、尿病患者需要胰島素治療的2型糖尿病患者,是否有餐后高血糖,是否有夜間低血糖,患者是否覺(jué)得餐前30分鐘不方便,患者是否想要減少對(duì)進(jìn)餐的依賴(lài),患者是否需要更靈活的生活方式,患者是否想要個(gè)體化的治療并獲得最好的血糖控制,考慮諾和銳治療,是,是,是,是,是,是,,,,,,,,,,,,否,否,否,否,否,否,,繼續(xù)原治療，定期評(píng)估,,,,,,,,47,大多數(shù)患者可按1：1劑量從普通人胰島素轉(zhuǎn)換為諾和銳 1型糖尿病患者用基礎(chǔ)量－餐時(shí)量模式開(kāi)始

35、諾和銳治療改成諾和銳治療后調(diào)整餐前諾和銳劑量和基礎(chǔ)NPH劑量可更好的改善血糖控制改成諾和銳治療后可減少加餐，使生活方式更有彈性諾和銳治療患者的發(fā)生疾病和低血糖時(shí)的處理與使用其他胰島素的患者處理相同在監(jiān)測(cè)和調(diào)整治療時(shí)自我血糖測(cè)定非常重要達(dá)到和實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)需要每一個(gè)患者的配合,“轉(zhuǎn)向”或“開(kāi)始”使用諾和銳TM,48,2型糖尿病患者應(yīng)用諾和銳TM,諾和銳適用于以下2型糖尿病患者：需每三餐前使用短效胰島素原來(lái)使用餐前短效胰島素強(qiáng)化

36、治療需對(duì)餐后血糖進(jìn)行控制既往使用胰島素頻繁發(fā)生低血糖進(jìn)餐不規(guī)律對(duì)胰島素注射依從性差,49,糖尿病胰島素生理性治療方案,恢復(fù)胰島素早期分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式,50,簡(jiǎn)化的胰島素生理性治療方案預(yù)混諾和銳每天注射2次優(yōu)化的胰島素生理性治療方案預(yù)混諾和銳每天注射3次理想的胰島素生理性治療方案諾和銳基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化治療諾和銳胰島素泵中使用,糖尿病胰島素生理性治療方案,51,理想的胰島素生理性治療方案,,諾和銳基礎(chǔ)－

37、餐前強(qiáng)化治療 諾和銳胰島素泵中使用,52,糖尿病胰島素生理性治療方案諾和銳基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化治療,,,,,53,諾和銳®治療典型的基礎(chǔ)量－餐時(shí)量治療模式,,54,加餐前注射諾和銳TM,,55,理想的胰島素生理性治療方案,,諾和銳基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化治療 諾和銳胰島素泵中使用,56,諾和銳,第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)在胰島素泵中使用的胰島素類(lèi)似物,57,諾和銳在胰島素泵中使用臨床觀(guān)察,入組:美國(guó)146名糖尿病患者. 1型糖尿病,

38、病程2–25年, 7% ? HbA1c ? 9%,既往經(jīng)過(guò)CSII3個(gè)月治療 方案: 按 2:2:1 比例 (諾和銳: 人胰島素: lispro) 16 周平行試驗(yàn).從原人胰島素等劑量轉(zhuǎn)換. 人胰島素 (餐前30分給大劑量). 諾和銳 / lispro (餐前即刻給予大劑量). 評(píng)價(jià):HbA1c / 八點(diǎn)血糖 / 血糖變異 / 血脂 / 體重.堵管或者其他設(shè)置困難. 低血糖 / 其他副反應(yīng).,58,諾和銳在胰島素

39、泵中使用對(duì)于1型糖尿病的長(zhǎng)期控制－HbA1c,7.0,7.2,7.8,8.0,HbA1c (%),7.6,7.4,Baseline,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Week 8,Week 12,Week 16,Insulin aspart,Human insulin,Insulin lispro,0,,,,,,,Bode et al. Diabetes 2

40、001;50 Suppl 2:A106,59,諾和銳在胰島素泵中使用－血糖變異性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,20,24,36,40,Glucose variability *,32,28,Baseline,Week 8,Week 16,Insulin aspart,Human insulin,Insulin lispro,* SD of values from

41、patients’ eight-point glucose profiles,,,,0,,,,,,,Bode et al. Diabetes 2001;50 Suppl 2:A106,60,諾和銳在胰島素泵中使用－八點(diǎn)血糖監(jiān)測(cè),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

42、80,100,120,140,160,180,200,220,Breakf,Breakf+90,Lunch,Lunch+90,Dinner,Dinner+90,Bedtime,2:00 AM,Blood Glucose (mg/dl),,,,,,,,NovoRapid®,,,Buffered Regular,,,Insulin Lispro,*,*,*,Bode et al. Diabetes 2001;50 Suppl

43、 2:A106,61,諾和銳在胰島素泵中使用－ 2型糖尿病,與每日多次諾和銳/NPH一樣有效在副反應(yīng)事件相似的情況下依從性更好諾和銳適合胰島素泵中應(yīng)用，更少的堵管和更好的血糖控制,62,病例,男性，54歲，2型糖尿病病史5年余。已經(jīng)使用多種口服降糖藥物，但效果不明顯。目前使用文迪亞4 mg qd，達(dá)美康 80 mg tid?；颊甙l(fā)現(xiàn)肺部腫瘤，準(zhǔn)備在近期手術(shù)治療。目前血糖控制不佳，空腹血糖8~9 mmol/L， 餐后2小時(shí)血糖在14

44、mmol/L左右。就診前一個(gè)月曾經(jīng)每天中午使用諾和靈30R 20u每天中午注射一次，早晚使用口服降糖藥物，血糖沒(méi)有明顯改善。 患者一般狀態(tài)好，血壓正常，身高175cm，體重80kg。,63,病例,為盡快的控制血糖：采用諾和銳加NPH劑量：按0.5U/公斤體重計(jì)算=40U NPH：12U （睡前） 諾和銳：12、6、8（三餐前） 一周后患者復(fù)診空腹血糖7mmol/L，餐后2