鹽酸普茶洛爾藥物樹脂復(fù)合物滲透泵口服給藥系統(tǒng)研究.pdf

1、本課題以治療心腦血管疾病的β受體阻滯劑鹽酸普萘洛爾(Propranololhydrochloride,PNH)為模型藥物,結(jié)合離子交換樹脂技術(shù)和滲透泵技術(shù),制備了鹽酸普萘洛爾藥物樹脂復(fù)合物滲透泵(Drug resin complexes osmotic pump tablet,DRCOPT)新型制劑。不同于傳統(tǒng)滲透泵制劑盡量減小時(shí)滯的做法,本課題的目的是要延長時(shí)滯,為了提供一種能在某些發(fā)病時(shí)間具有明顯節(jié)律性的疾病高發(fā)病期釋藥的給藥制劑。

2、本課題最顯著的優(yōu)點(diǎn)是可以根據(jù)疾病發(fā)作的節(jié)律性調(diào)整給藥方案。此外,本課題所研究制劑為控釋制劑,血藥濃度波動(dòng)小、降低了副作用、提高了療效、減少了服用次數(shù)、提高了患者的順應(yīng)性,為一些疾病治療提供了一條有效的途徑。
　　 應(yīng)用f2相似因子檢驗(yàn)法對(duì)可能影響藥物釋放的制劑因素和工藝因素進(jìn)行考查,在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)結(jié)果表明:促滲劑的種類、NaCl的用量、聚乙二醇(PEG)種類、PEG4000用量、包衣增重對(duì)于鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵的體外釋藥行為

3、有影響。而助懸劑聚氧乙烯(PEO)的分子量、粘合劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的用量、釋藥孔徑的大小、釋藥孔個(gè)數(shù)、溶出裝置轉(zhuǎn)速、介質(zhì)pH值、介質(zhì)離子強(qiáng)度、介質(zhì)溫度則對(duì)該制劑的體外釋藥行為無顯著影響。利用球面對(duì)稱設(shè)計(jì)對(duì)制劑處方進(jìn)行優(yōu)化,所得的優(yōu)化處方各個(gè)指標(biāo)均符合要求。且體外溶出試驗(yàn)表明,與普通制劑相比較,藥物樹脂滲透泵制劑釋藥具有2小時(shí)時(shí)滯,2～14小時(shí)恒速釋藥,24小時(shí)累積釋放90％以上。
　　 為了適應(yīng)生產(chǎn)要求改善藥物原輔料粉末

4、的流動(dòng)性,本研究對(duì)傳統(tǒng)手工濕法制粒、高速剪切制粒2種工藝制備粒子,并以流動(dòng)性、可壓性、是否影響釋藥行為為指標(biāo)評(píng)價(jià)了這2種工藝的優(yōu)劣。結(jié)果表明高剪切制粒過程并未對(duì)藥物釋放產(chǎn)生影響,所得粒子的流動(dòng)性、可壓性得到明顯改善且整個(gè)過程具有較強(qiáng)的可操控性。
　　 本文較為系統(tǒng)地對(duì)鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵制劑的釋藥行為進(jìn)行了研究,經(jīng)模型擬合及擬合相似性分析,鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵制劑的最佳擬合模型為零級(jí)(zero-order)模型,主要

5、釋藥機(jī)制為滲透泵機(jī)制,擴(kuò)散機(jī)制對(duì)釋藥行為影響很小。此外,本文對(duì)鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵制劑中NaCl的作用進(jìn)行了深入探討,不同于傳統(tǒng)滲透泵制劑中NaCl只作為滲透壓活性物質(zhì),在鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵制劑中其還起到離子交換劑和電解質(zhì)補(bǔ)充劑的作用。在解析片芯中NaCl的作用過程中,從電化學(xué)基本原理出發(fā),推導(dǎo)出稀溶液中二元混合組分的電導(dǎo)與各組分濃度的關(guān)系,利用電導(dǎo)—HPLC法測定混合溶液中鹽酸普萘洛爾和NaCl的濃度。該法簡便、快速,有

6、望成為化學(xué)分析和儀器分析的一個(gè)很好的補(bǔ)充。
　　 本文采用高效液相色譜法,以市售普通制劑為參比制劑,以自制的鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵制劑為受試制劑,對(duì)兩種制劑進(jìn)行了beagle犬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)中,采用雙周期雙交叉設(shè)計(jì),對(duì)6只健康beagle犬體內(nèi)血藥濃度進(jìn)行了實(shí)際測定,單劑量給藥的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:鹽酸普萘洛爾藥物樹脂復(fù)合物滲透泵制劑與普通片主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為tmax(11.00±1.09)和(3.00±0.63)h；