鹽酸普茶洛爾藥物樹脂復合物滲透泵口服給藥系統(tǒng)研究.pdf

1、本課題以治療心腦血管疾病的β受體阻滯劑鹽酸普萘洛爾(Propranololhydrochloride,PNH)為模型藥物,結合離子交換樹脂技術和滲透泵技術,制備了鹽酸普萘洛爾藥物樹脂復合物滲透泵(Drug resin complexes osmotic pump tablet,DRCOPT)新型制劑。不同于傳統(tǒng)滲透泵制劑盡量減小時滯的做法,本課題的目的是要延長時滯,為了提供一種能在某些發(fā)病時間具有明顯節(jié)律性的疾病高發(fā)病期釋藥的給藥制劑。

2、本課題最顯著的優(yōu)點是可以根據(jù)疾病發(fā)作的節(jié)律性調(diào)整給藥方案。此外,本課題所研究制劑為控釋制劑,血藥濃度波動小、降低了副作用、提高了療效、減少了服用次數(shù)、提高了患者的順應性,為一些疾病治療提供了一條有效的途徑。
　　 應用f2相似因子檢驗法對可能影響藥物釋放的制劑因素和工藝因素進行考查,在實驗范圍內(nèi)結果表明:促滲劑的種類、NaCl的用量、聚乙二醇(PEG)種類、PEG4000用量、包衣增重對于鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵的體外釋藥行為

3、有影響。而助懸劑聚氧乙烯(PEO)的分子量、粘合劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的用量、釋藥孔徑的大小、釋藥孔個數(shù)、溶出裝置轉速、介質(zhì)pH值、介質(zhì)離子強度、介質(zhì)溫度則對該制劑的體外釋藥行為無顯著影響。利用球面對稱設計對制劑處方進行優(yōu)化,所得的優(yōu)化處方各個指標均符合要求。且體外溶出試驗表明,與普通制劑相比較,藥物樹脂滲透泵制劑釋藥具有2小時時滯,2～14小時恒速釋藥,24小時累積釋放90％以上。
　　 為了適應生產(chǎn)要求改善藥物原輔料粉末

4、的流動性,本研究對傳統(tǒng)手工濕法制粒、高速剪切制粒2種工藝制備粒子,并以流動性、可壓性、是否影響釋藥行為為指標評價了這2種工藝的優(yōu)劣。結果表明高剪切制粒過程并未對藥物釋放產(chǎn)生影響,所得粒子的流動性、可壓性得到明顯改善且整個過程具有較強的可操控性。
　　 本文較為系統(tǒng)地對鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵制劑的釋藥行為進行了研究,經(jīng)模型擬合及擬合相似性分析,鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵制劑的最佳擬合模型為零級(zero-order)模型,主要

5、釋藥機制為滲透泵機制,擴散機制對釋藥行為影響很小。此外,本文對鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵制劑中NaCl的作用進行了深入探討,不同于傳統(tǒng)滲透泵制劑中NaCl只作為滲透壓活性物質(zhì),在鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵制劑中其還起到離子交換劑和電解質(zhì)補充劑的作用。在解析片芯中NaCl的作用過程中,從電化學基本原理出發(fā),推導出稀溶液中二元混合組分的電導與各組分濃度的關系,利用電導—HPLC法測定混合溶液中鹽酸普萘洛爾和NaCl的濃度。該法簡便、快速,有

6、望成為化學分析和儀器分析的一個很好的補充。
　　 本文采用高效液相色譜法,以市售普通制劑為參比制劑,以自制的鹽酸普萘洛爾藥物樹脂滲透泵制劑為受試制劑,對兩種制劑進行了beagle犬體內(nèi)藥物動力學研究。實驗中,采用雙周期雙交叉設計,對6只健康beagle犬體內(nèi)血藥濃度進行了實際測定,單劑量給藥的實驗結果表明:鹽酸普萘洛爾藥物樹脂復合物滲透泵制劑與普通片主要藥動學參數(shù)分別為tmax(11.00±1.09)和(3.00±0.63)h；