胰管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤：臨床特征與microRNA的差異表達(dá).pdf

1、胰管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤(Intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMNs)是一類(lèi)大體可見(jiàn)的胰腺外分泌部產(chǎn)粘液腫瘤，包括良性腺瘤到浸潤(rùn)性癌的系列病變，主要為直徑常大于1cm，發(fā)生于主胰管或分支胰管導(dǎo)致胰管擴(kuò)張的乳頭狀突起的上皮，少數(shù)為扁平狀上皮。其臨床特征為粘液分泌的增加，導(dǎo)致胰管擴(kuò)張、乳頭開(kāi)口增大、大量粘液從乳頭流出，當(dāng)然也有分泌少量粘液的不具有胰管擴(kuò)張這一特征的情況。雖然IPMN已經(jīng)發(fā)現(xiàn)20

2、多年了但是其自然史仍未完全明確。由于IPMN病因不明、病程遷延、臨床表現(xiàn)多樣，及時(shí)診斷困難，內(nèi)鏡以及影像學(xué)發(fā)展為其診斷提供新的手段；由于IPMN屬于低度惡性腫瘤，良性病變手術(shù)治療效果好，惡性病變手術(shù)治療效果相對(duì)較差，術(shù)前良惡性與浸潤(rùn)性判斷也是一個(gè)難題。IPMN以老年人多發(fā)，常伴全身合并癥不能手術(shù)治療或需要結(jié)合全身情況個(gè)性化判斷手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和胰腺手術(shù)后的生活質(zhì)量與保守治療導(dǎo)致惡變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。作為參與生命重要進(jìn)程的microRNA在IPMN發(fā)

3、生發(fā)展中可能起重要的作用，可能是研究其發(fā)生機(jī)制以及診斷治療的新方向。
　　 一、IPMN的臨床特征研究與長(zhǎng)期隨訪(fǎng)
　　 背景：自從IPMN在1982年首次報(bào)道以來(lái)，發(fā)病率有增高的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。IPMN的疾病譜比較廣，從良性到惡性，分類(lèi)也多種多樣，根據(jù)胰管病變類(lèi)型分為分支型、主胰管型、混合型；有根據(jù)形態(tài)學(xué)和MUC分為：胃型、腸型、膽胰型、嗜酸細(xì)胞型，其自然史尚不清楚，各種影像學(xué)檢查及內(nèi)鏡檢查的敏感性、特異性

4、也不明確。良性者手術(shù)治療預(yù)后好，惡性者預(yù)后相對(duì)較差。IPMN多發(fā)生于老年人常合并其他疾病，胰腺手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大且對(duì)生存質(zhì)量有明顯影響，因此術(shù)前需要明確病灶的良惡性，以評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與保守治療病灶?lèi)鹤兊娘L(fēng)險(xiǎn)。但是對(duì)良惡性與浸潤(rùn)性的判斷目前沒(méi)有明確的指標(biāo)。因此迫切需要對(duì)IPMN的臨床特征進(jìn)行研究，為臨床診治提供科學(xué)依據(jù)。
　　 目的：收集IPMN的流行病學(xué)、病因、臨床表現(xiàn)、診斷以及治療數(shù)據(jù)，研究IPMN的診治現(xiàn)狀，明確術(shù)前惡性與浸潤(rùn)性IPM

5、N的預(yù)測(cè)因子，以及手術(shù)治療的預(yù)后，指導(dǎo)IPMN的治療。
　　 方法：采用單中心回顧性研究方法，回顧性分析長(zhǎng)海醫(yī)院1989年至2009年臨床診斷的IPMN的病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、內(nèi)鏡表現(xiàn)、病理特征以及隨訪(fǎng)，明確術(shù)前惡性與浸潤(rùn)性IPMN的預(yù)測(cè)因子，以及手術(shù)治療的預(yù)后。
　　 結(jié)果：1993年至2008年問(wèn)在長(zhǎng)海醫(yī)院共行78例IPMN手術(shù)，組織學(xué)類(lèi)型中，腺瘤23例、交界性14例、原位癌30例、浸潤(rùn)性癌11例。單因素分析惡性預(yù)

6、測(cè)因子：黃疸、CA19-9＞37.0mmol/L、腫塊直徑＞30mm、邊界不清、壁節(jié)結(jié)、主胰管擴(kuò)張；浸潤(rùn)性預(yù)測(cè)因子：急性胰腺炎、體重下降、CEA＞6IU/L、CA19-9＞37.0mmol/L、邊界不清、壁節(jié)結(jié)。多因素分析提示只有CA19-9＞37是惡性IPMN的預(yù)測(cè)因子，目前尚沒(méi)有浸潤(rùn)性的預(yù)測(cè)因子。術(shù)后生存曲線(xiàn)我們隨訪(fǎng)了78例，其中失訪(fǎng)14例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為34.6個(gè)月，(范圍0-202個(gè)月)，總共死亡10例，3例惡性非浸潤(rùn)性IPMN

7、和7例惡性浸潤(rùn)性IPMN，均死于該疾病。
　　 結(jié)論：良惡性IPMN手術(shù)治療后的預(yù)后存在明顯差異所以術(shù)前良惡性判斷很重要，而判斷良惡性的因素中黃疸和血CA19-9水平以及病灶的邊界、大小、壁節(jié)結(jié)和是否侵犯主胰管是重要征象。
　　 二、候選microRNA在IPMN的表達(dá)及其意義
　　 背景：IPMN是一種特殊類(lèi)型的胰腺腫瘤，在遺傳學(xué)上與惡性程度高預(yù)后極差的常規(guī)胰腺導(dǎo)管腺癌有親緣關(guān)系。IPMN從良性腺瘤逐漸進(jìn)展到惡

8、性以及浸潤(rùn)性，呈低度惡性，在其癌變之前有機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)并阻止其進(jìn)展到預(yù)后較差的階段。mircoRNA為非編碼的小分子量RNA,一條microRNA調(diào)控多個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，參與生命的重要進(jìn)程。有報(bào)道認(rèn)為miR-155和miR-21在非浸潤(rùn)性IPMN中高表達(dá)是早期IPMN的標(biāo)志物。但是也有相反的報(bào)道認(rèn)為miR-21、miR-221在IPMN中呈低表達(dá)。確定IPMN的特異表達(dá)的microRNA，為今后以之為靶點(diǎn)阻止病變進(jìn)展提供可能。
　　

9、 目的：確定IPMN特異的microRNA，并確定其與病理類(lèi)型等的關(guān)系。
　　 方法：采用Step-loop Realtime RT-PCR的方法檢測(cè)手術(shù)切除IPMN的石蠟標(biāo)本中的文獻(xiàn)報(bào)道的在IPMN中差異表達(dá)或在預(yù)后較好的胰腺癌中表達(dá)的microRNA。
　　 結(jié)果：在21個(gè)IPMN、9個(gè)NP、17PDAC石蠟標(biāo)本中用Step-loop RealtimeRT-PCR檢測(cè)之前的研究認(rèn)為在胰腺癌中高表達(dá)的或者在預(yù)后較好的胰

10、腺癌中高表達(dá)的15條mircoRNA，結(jié)果顯示miR-100、miR-107、miR-452、miR-21、miR-221、miR-155、miR-187、miR-210、miR-223在正常胰腺與IPMN之間存在差異表達(dá)，均為高表達(dá)，在IPMN與正常胰腺組織間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.miR-178在IPMN與NP、CP、PDAC均存在差異可能是IPMN的特異性microRNA。
　　 結(jié)論：miR-178在IPMN與NP、CP、PDA

11、C均存在差異可能是IPMN的特異性microRNA可能為IPMN診斷與治療的靶點(diǎn)。
　　 小結(jié):
　　 IPMN的發(fā)病人數(shù)逐年上升，需要綜合運(yùn)用影響與內(nèi)鏡診斷手段，治療以手術(shù)為主，但要根據(jù)病人具體情況提供個(gè)性化治療方案。良惡性IPMN手術(shù)治療后的預(yù)后存在明顯差異所以術(shù)前良惡性判斷很重要，而判斷良惡性的因素中黃疸和血CA19-9以及病灶的邊界、大小、壁節(jié)結(jié)和是否侵犯主胰管是重要征象。miR-178在IPMN與NP、CP、P