低氧對(duì)Tau蛋白磷酸化的影響.pdf

1、阿爾茨海默癥(Alzheimer disease，AD)，又稱老年癡呆癥，是一種極常見的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理特征是腦內(nèi)老年斑沉積和神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)。疾病的成因還沒有定論，目前也沒有準(zhǔn)確診斷和有效治療方法。
　　 Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，主要表達(dá)在主樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，其主要功能是穩(wěn)定微管并在神經(jīng)突延伸和軸突運(yùn)輸過程中起重要作用。Tau蛋白異常過度磷酸化會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)，是阿爾茨海默癥和其他神經(jīng)纖維原

2、退行性病變的臨床病理特征。
　　 腦內(nèi)低灌注所引發(fā)的缺氧，被認(rèn)為在阿爾茨海默癥病理過程中發(fā)揮一定作用。有研究發(fā)現(xiàn)在β-分泌酶基因的啟動(dòng)子有低氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia induciblefactor，HIF)的結(jié)合位點(diǎn)，低氧可以促進(jìn)淀粉樣前體蛋白水解成Aβ并大量沉積在APP轉(zhuǎn)基因鼠的腦內(nèi)。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)低氧可以通過低氧誘導(dǎo)因子與APH基因啟動(dòng)了區(qū)域HRE位點(diǎn)的結(jié)合來調(diào)節(jié)γ-分泌酶的活性。但低氧和Tau蛋白磷酸化之間的關(guān)系鮮有報(bào)

3、道，為此我們開展此研究來重點(diǎn)討論低氧對(duì)Tau蛋白磷酸化的影響。
　　 通過研究我們發(fā)現(xiàn)，(1)低氧可以誘導(dǎo)Tau蛋白磷酸化水平升高。我們?cè)诔缮窠?jīng)瘤細(xì)胞系SH-SY5Y細(xì)胞、大鼠原代海馬神經(jīng)元細(xì)胞及C57小鼠上均發(fā)現(xiàn)磷酸化Tau蛋白AT-8水平在低氧狀態(tài)下顯著升高，同時(shí)非磷酸化Tau蛋白水平相應(yīng)減少。(2)在低氧誘導(dǎo)Tau蛋白磷酸化過程中，ERK通路相應(yīng)被激活，磷酸化ERK蛋白的水平與磷酸化Tau蛋白的水平呈現(xiàn)相關(guān)，而其他如Cdk

4、5、GSK3β、PP2A等酶的表達(dá)水平并沒有發(fā)生明顯變化。(3)在低氧狀態(tài)下使用化合物U0126來特異性抑制ERK通路的激活，磷酸化Tau蛋白表達(dá)水平相應(yīng)發(fā)生減少，提示低氧狀態(tài)下低氧誘導(dǎo)的Tau磷酸化過程是由ERK通路所介導(dǎo)。(4)利用活細(xì)胞實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察，我們發(fā)現(xiàn)用CoCl2模擬低氧狀態(tài)所誘導(dǎo)的Tau蛋白磷酸化并沒有減弱Tau蛋白與微管蛋白的結(jié)合能力，提示低氧誘導(dǎo)的Tau蛋白磷酸化位點(diǎn)可能不在微管蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域內(nèi)。
　　 總結(jié)我