Tiam1基因啟動(dòng)子異常甲基化在結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)與侵襲中的作用研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級(jí)碩士學(xué)位論文Tiaml基因啟動(dòng)子異常甲基化在結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)與侵襲中的作用研究TheeffectsofaberrantmethylationofTiam1promoteroncolorectalcancercellsgrowthandinvasion課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30800414)專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)病理學(xué)與病理生理學(xué)學(xué)位申請(qǐng)人王博指導(dǎo)教師丁彥青教授答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)成員張雅潔教授鐘雪云教授謝丹教授

2、鄧永鍵副教授張慶玲副教授論文評(píng)閱人王連唐教授李祖國(guó)副教授2012年04月13日廣州摘要子(guaninenucleotideexchangefactors，GEFs)，屬于Rho三磷酸鳥(niǎo)嘌呤核苷酸水解酶(GTPases)家族，可以特異性的激活Rac和Rho，通過(guò)參與TiamlRac信號(hào)傳遞通路影響細(xì)胞骨架的組織、細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)，從而在腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用；Tiaml表達(dá)可以抑制轉(zhuǎn)錄因子cmyc，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制凋亡；

3、Tiaml的表達(dá)可以調(diào)節(jié)粘附因子從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。研究表明，Tiaml在乳腺癌、肺癌、皮膚癌等腫瘤中具有明顯的促腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移作用，且這一效應(yīng)與Tiaml表達(dá)量有明顯的正相關(guān)性。本實(shí)驗(yàn)室前期研究結(jié)果也提示Tiaml在結(jié)直腸癌的進(jìn)展過(guò)程中表達(dá)增高，在結(jié)直腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用，是結(jié)直腸癌的促癌、促轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。但是關(guān)于Tiaml在結(jié)直腸癌中表達(dá)升高的調(diào)控機(jī)制目前還不清楚。因此深入研究探討Tiaml表達(dá)調(diào)控機(jī)制，從中找到

4、可以抑制Tiaml表達(dá)的方法，進(jìn)而抑制該基因在結(jié)直腸癌中促癌促轉(zhuǎn)移作用，將有助于進(jìn)一步明確Tiaml基因?qū)Y(jié)直腸癌發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的影響，并為結(jié)直腸癌的診斷和治療提供新理論、新途徑?；虻谋磉_(dá)改變主要受遺傳學(xué)改變和／或表觀(guān)遺傳學(xué)改變兩種機(jī)制的調(diào)控。表觀(guān)遺傳學(xué)是指基因在核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的改變。這是一個(gè)可逆的化學(xué)修飾過(guò)程，屬于遺傳學(xué)的一門(mén)分支學(xué)科。DNA甲基化是表觀(guān)遺傳學(xué)中非常重要的一種

5、機(jī)制，與基因表達(dá)抑制、基因功能缺失有關(guān)，目前對(duì)其的研究也最為深入。高水平表達(dá)的基因(如管家基因)趨向于低甲基化，而低表達(dá)的基因往往是高甲基化。異常甲基化在腫瘤中極為常見(jiàn)，致癌基因多發(fā)生低甲基化，導(dǎo)致其表達(dá)開(kāi)放或表達(dá)升高：而抑癌基因的CpG島高甲基化可導(dǎo)致其表達(dá)沉默，使其抑制腫瘤的活性喪失。近年來(lái)研究顯示，與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞中普遍存在著基因組DNA整體低甲基化和局部CpG島高甲基化的特點(diǎn)。一方面，基因組低甲基化會(huì)導(dǎo)致整個(gè)基因組的不穩(wěn)