鄰苯二甲酸酯類化合物和雙酚A暴露對(duì)學(xué)齡兒童生長發(fā)育影響的研究.pdf

1、鄰苯二甲酸酯類化合物(PAEs)和雙酚A(BPA)是常見的塑化劑，已有超過50年的生產(chǎn)和使用歷史，目前其每年全世界產(chǎn)量均達(dá)到數(shù)百萬噸。許多研究不僅已證實(shí)環(huán)境和食品廣泛被BPA和PAEs污染，而且也證實(shí)人類廣泛暴露于BPA和PAEs。令人擔(dān)憂的是PAEs和BPA是可疑的內(nèi)分泌干擾物(EDCs)，實(shí)驗(yàn)室和流行病學(xué)研究均提示PAEs和BPA暴露干擾了人群性激素穩(wěn)態(tài)和甲狀腺功能。性激素和甲狀腺激素是保證兒童正常生長發(fā)育的重要激素。因此，PAEs

2、或BPA暴露可能干擾兒童的生長發(fā)育。
　　然而，目前關(guān)于BPA和PAEs暴露與兒童性激素、甲狀腺功能和生長發(fā)育的流行病學(xué)研究尚處于起步階段，研究數(shù)量很少，而且均為橫斷面研究，難以對(duì)BPA和PAEs暴露與兒童生長發(fā)育間的關(guān)系給出合理有力的解釋。鑒于此，本研究首先建立尿中PAEs代謝產(chǎn)物、BPA和內(nèi)源性性激素的快速有效分析方法，然后在江蘇省海門市、上海市閔行區(qū)和浙江省玉環(huán)縣3個(gè)地區(qū)選取近1000名學(xué)齡兒童作為研究對(duì)象，分析尿中PAEs

3、代謝產(chǎn)物、BPA和內(nèi)源性性激素，評(píng)價(jià)我國兒童PAEs和BPA的暴露狀況，探討PAEs和BPA暴露與兒童性激素穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系，研究PAEs和BPA暴露對(duì)兒童生長發(fā)育的影響。
　　第一部分尿中PAEs代謝產(chǎn)物、雙酚A和內(nèi)源性性激素分析方法的建立
　　本部分建立了尿中14種PAEs代謝產(chǎn)物、雙酚A和4種內(nèi)源性性激素（包括雌激素、雄激素和孕激素）的超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀分析方法。采用陰離子交換和反相吸附機(jī)理結(jié)合的混合型固相萃取技術(shù)

4、凈化尿中PAEs代謝產(chǎn)物、雙酚A和性激素，使用C18色譜柱和多反應(yīng)監(jiān)測(cè)質(zhì)譜模式分離分析目標(biāo)化合物。PAEs代謝產(chǎn)物使用含有0.1％乙酸的乙腈/水流動(dòng)相洗脫，電噴霧陰離子模式離子化，而內(nèi)源性性激素和雙酚A在丹酰氯衍生化后，使用含有10mM甲酸銨的甲醇/水流動(dòng)相洗脫，電噴霧陽離子模式離子化。采用同位素內(nèi)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量，決大多數(shù)目標(biāo)化合物相關(guān)系數(shù)大于0.992。PAEs代謝產(chǎn)物檢出限低于0.84 ng/mL，最低加標(biāo)水平日間回收率為79.4

5、％-125.0％，日間精密度為9.1％-22.0％。雙酚A和性激素檢出限低于0.04ng/mL，最低加標(biāo)水平日間回收率為76.5％-113.6％之間，日間精密度為3.7％-14.9％之間。該分析方法分析速度快，靈敏度度高，定性定量準(zhǔn)確，完全能滿足尿中目標(biāo)化合物的分析要求。
　　第二部分學(xué)齡兒童尿中PAEs代謝產(chǎn)物和雙酚A的篩查和評(píng)價(jià)
　　本部分篩查了2012年在江蘇省海門市、上海市閔行區(qū)和浙江省玉環(huán)縣3個(gè)地區(qū)收集的968名9

6、-12歲學(xué)齡兒童晨尿中9種PAEs的14種代謝產(chǎn)物和BPA。除MOP和MiNP外，12種PAEs代謝產(chǎn)物和BPA均在尿中檢出，其中除MBzP和MCHP的檢出率分別為42.3％和85.2％外，其余10種PAEs代謝產(chǎn)物和BPA檢出率均在98.6％-100％之間。我國兒童尿中檢出的PAEs代謝產(chǎn)物主要來自于DBP、DEHP和DiBP，其代謝產(chǎn)物分別占所有PAEs代謝產(chǎn)物質(zhì)量濃度總和的36.5％、32.7％和17.9％，隨后是MEP和MMP，

7、分別為8.5％和3.9％。同時(shí)，也觀察到我國兒童尿中PAEs代謝產(chǎn)物和BPA濃度水平存在明顯的地區(qū)差異。按照美國環(huán)保局(EPA)建議的DBP、DEP和DEHP每日攝入量參考值，我國學(xué)齡兒童約0.6％-2.6％DEHP每日攝入量估計(jì)值超標(biāo)，而DBP和DEP均未超標(biāo)。按照歐洲食品安全局(EFSA)推薦的50μg/kg.day的BPA每日耐受攝入量，我國學(xué)齡兒童BPA每日攝入量估計(jì)值均未超標(biāo)。
　　第三部分尿中PAEs代謝產(chǎn)物和雙酚A與

8、學(xué)齡兒童性激素的關(guān)系
　　在江蘇省海門市、上海市閔行區(qū)和浙江省玉環(huán)縣3個(gè)地區(qū)選取的800名9-12歲學(xué)齡兒童中，本研究首次采用尿中性激素反應(yīng)兒童體內(nèi)性激素穩(wěn)態(tài)，以此探討PAEs和BPA暴露對(duì)兒童性激素的影響。在將尿中性激素按檢出與否轉(zhuǎn)換為二分類變量和將PAEs代謝產(chǎn)物和BPA按濃度由低到高分為四分位段后，采用Logistic回歸分析尿中PAEs代謝產(chǎn)物和BPA與性激素的關(guān)系。校正變量包括年齡、性別、尿比重、尿碘、BMI和采樣點(diǎn)。結(jié)

9、果分析顯示尿中BPA濃度與尿中PGT呈反向關(guān)聯(lián)的趨勢(shì)，與尿中E2、E1和TE(p=0.061)呈現(xiàn)正向關(guān)聯(lián)。除MEHHP外，尿中檢出的6種PAEs的10種代謝產(chǎn)物均與尿中E2呈正向關(guān)聯(lián);除MEOHP、MCMHP、MCHP(p=0.053)和MECPP(p=0.093)外，其余代謝產(chǎn)物均與E1顯示出正向關(guān)聯(lián);MEHP、MCHP、MBP和MEP與PGT呈正向關(guān)聯(lián);MEHP、MBP和MEP(p=0.055)與TE呈正向關(guān)聯(lián)。6種常見PAEs和

10、BPA暴露對(duì)兒童的雌激素、性激素和孕激素造成了干擾，其中BPA對(duì)孕激素的干擾方向與雌激素和雄激素相反。PAEs和BPA暴露與性激素的關(guān)系存在明顯的年齡、性別和地區(qū)差異?？紤]到本研究是橫斷面設(shè)計(jì)，不能排除反向病因的可能性，需要更多的實(shí)驗(yàn)室和流行病學(xué)研究進(jìn)一步驗(yàn)證這些關(guān)聯(lián)。
　　第四部分尿中PAEs代謝產(chǎn)物和雙酚A與學(xué)齡兒童生長發(fā)育指標(biāo)的關(guān)系
　　在江蘇省海門市、上海市閔行區(qū)和浙江省玉環(huán)縣3個(gè)地區(qū)選取的約940名9-12歲學(xué)齡兒

11、童中，本研究采用多重線性回歸探討了尿中PAEs代謝產(chǎn)物和雙酚A與兒童甲狀腺體積和反映兒童生長發(fā)育指標(biāo)的關(guān)系。校正變量包括年齡、性別、尿比重、尿碘、采樣點(diǎn)或BMI。結(jié)果分析顯示尿中BPA與反映生長發(fā)育的指標(biāo)（身高、體重、胸圍和身高胸圍指數(shù)）和反映脂肪累積的指標(biāo)（腰圍、臀圍和BMI）呈正向關(guān)聯(lián)，與甲狀腺體積呈反向關(guān)聯(lián);DEHP代謝產(chǎn)物與反映兒童生長發(fā)育的指標(biāo)（身高、體重和胸圍）和甲狀腺體積呈反向關(guān)聯(lián)，與反映脂肪累積的指標(biāo)（腰圍和BMI）呈反

12、向關(guān)聯(lián)的趨勢(shì);MEP和MCHP與反映脂肪累積或生長發(fā)育的指標(biāo)正向關(guān)聯(lián)，而且兩者與反映脂肪累積指標(biāo)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)于與反映生長發(fā)育指標(biāo)的關(guān)聯(lián)，但是兩者與甲狀腺體積均未見關(guān)聯(lián)。尿中PAEs代謝產(chǎn)物和BPA與這些指標(biāo)的關(guān)系呈現(xiàn)出明顯的性別、年齡和地區(qū)差異。PAEs和雙酚A暴露可能干擾了兒童生長發(fā)育，而且干擾的側(cè)重點(diǎn)存在差異。BPA暴露加快兒童生長發(fā)育，也促進(jìn)兒童體內(nèi)脂肪的生成;DEHP暴露主要表現(xiàn)為抑制兒童生長發(fā)育;DEP或DCHP暴露主要表現(xiàn)為促進(jìn)