TNIP1-TNFAIP3基因與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種以自身抗體和免疫復(fù)合物形成為特征的自身免疫性疾病,病變累及皮膚、黏膜、腎臟、心臟、肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多個(gè)器官和組織。SLE是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果,遺傳學(xué)研究結(jié)果顯示其遺傳方式為非孟德?tīng)栠z傳,具有遺傳素質(zhì)的個(gè)體在多種環(huán)境因素的誘導(dǎo)下發(fā)病,但是其具體的病理生理學(xué)機(jī)制至今尚不完全清楚。近年來(lái)興起的全基因組關(guān)聯(lián)研究(geneme-wide a

2、ssociation atudies,GWAS)鑒定出了多個(gè)SLE的易感基因,其中有兩個(gè)基因在調(diào)節(jié)SLE自身免疫炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮著重要作用:編碼A20的TNFAIP3(tumor necrosis factor α-linduced protein3)基因和編碼ABIN1的TNIP1(TNFAIP3 interacting protein-1)基因。
　　A20/TNFAIP3參與細(xì)胞活化、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡等多種生理過(guò)程。

3、已有研究證實(shí)TNFAIP3基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點(diǎn)rs2230926與中國(guó)漢族人群SLE相關(guān),SLE患者外周血淋巴細(xì)胞中該基因表達(dá)下調(diào)。ABIN1/TNIP1是A20/TNFAIP3的相互作用蛋白,廣泛表達(dá)在多種組織和細(xì)胞,包括淋巴細(xì)胞,脾臟,骨骼肌等,在細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)方面具有重要功能。Gateva等鑒定出ABIN1/TNIP1是歐洲SLE的易感基

4、因之一,隨后的研究發(fā)現(xiàn)其SNP位點(diǎn)rs7708392與歐洲、日本和中國(guó)漢族人群的SLE相關(guān)。因此,ABIN1/TNIP1和A20/TNFAIP3被認(rèn)為是多種族人群SLE自身免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。
　　近期有多項(xiàng)動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)了ABIN1/TNIP1和A20/TNFAIP3在自身免疫反應(yīng)中的作用。例如,H?evelmeyer等培育出了一種組織特異性缺失A20的小鼠,結(jié)果顯示B細(xì)胞特異性缺失A20的小鼠生發(fā)中心B細(xì)胞數(shù)量減少、缺失

5、A20的B細(xì)胞增殖能力增強(qiáng),小鼠血漿中免疫球蛋白水平升高,自身抗體表達(dá)上調(diào)。這些結(jié)果提示自身免疫形成過(guò)程中A20對(duì)B細(xì)胞的特異性作用可能歸因于B細(xì)胞和T細(xì)胞之間相互作用失調(diào)。此外,Chu等報(bào)道成年大鼠選擇性缺失A20導(dǎo)致炎癥和自身免疫反應(yīng),IL-6表達(dá)增多,漿細(xì)胞擴(kuò)增,自身抗體形成。這些結(jié)果提示A20的下調(diào)增加了B細(xì)胞的高反應(yīng)性,并提示A20與某些自身免疫性疾病的關(guān)系可能與它的遺傳學(xué)突變或多態(tài)性有關(guān)。
　　本研究分析比較了TNIP

6、1和TNFAIP3基因共20個(gè)SNP位點(diǎn)在中國(guó)漢族SLE人群和健康對(duì)照人群之間的分布差異,檢測(cè)了上述兩個(gè)基因及其編碼蛋白在SLE患者和健康對(duì)照者外周血淋巴細(xì)胞中的表達(dá)差異,并進(jìn)一步分析了基因多態(tài)性與基因表達(dá)及SLE疾病活動(dòng)度的關(guān)系。
　　主要結(jié)果:
　　1、TNIP1基因的SNP位點(diǎn)rs7708392(C)、rs6889239(C)、rs4958437(C)和rs13168551(C)(OR值分別為1.429、1.417、1

7、.299和1.454,adjustedP均小于0.05)與罹患SLE風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān);rs10036748(C)、rs960709(A)及來(lái)自TNFAIP3基因的rs719150(C)(OR值分別為0.622、0.698、0.341,adjustedP均小于0.05)與SLE患病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。
　　2、TNIP1基因rs10036748位點(diǎn)的CC基因型與TT+CT基因型相比、rs13168551位點(diǎn)的TT基因型與CC+CT基因型相比,

8、均可顯著降低罹患SLE的風(fēng)險(xiǎn)(OR值分別為0.387和0.345,adjustedP分別為0.022和0.0333);來(lái)自TNFAIP3基因的rs719150位點(diǎn)攜帶G等位基因的個(gè)體(AG+GG)與AA純合子基因型個(gè)體相比,罹患SLE的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR:3.049,adjustedP<0.0001)。
　　3、20個(gè)SNP位點(diǎn)的連鎖不平衡分析結(jié)果顯示有兩個(gè)單倍域形成,每個(gè)單倍域都由18個(gè)單體型構(gòu)成,其中單體型ATTGCGC和GT

9、CCTAT與SLE患病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)(OR值分別為0.695和0.649,adjustedP分別為0.0246和0.0024)。
　　4、與健康對(duì)照組相比,TNIP1基因mRNA及其編碼蛋白ABIN1在SLE患者外周血淋巴細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低,且表達(dá)量與疾病活動(dòng)指數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性;TNFAIP3基因mRNA及其編碼蛋白A20在SLE患者外周血淋巴細(xì)胞中的表達(dá)總體升高,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),其表達(dá)量與疾病活動(dòng)度相關(guān),重度和中度活動(dòng)期患者體內(nèi)的

10、表達(dá)明顯高于病情相對(duì)穩(wěn)定的患者,包括無(wú)病情活動(dòng)和病情輕度活動(dòng)者。
　　5、7個(gè)與SLE相關(guān)的SNP位點(diǎn)(包括來(lái)自TNIP1基因的rs4958437、rs13168551、rs960709、rs10036748、rs6889239、rs7708392和來(lái)自TNFAIP3基因的rs719150)的基因型分布與TNFAIP3/A20和TNIP1/ABIN1基因表達(dá)量之間未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān),與疾病活動(dòng)度之間也無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。
　　主要結(jié)論: