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文檔簡介
1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是以機體產(chǎn)生大量針對自身組織成分抗體為顯著特點的自身免疫性疾病?,F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn):SLE患者血清中干擾素水平升高,并與提示疾病活動度的指標(biāo)密切相關(guān);對于本身不伴有自身免疫疾病的患者,在經(jīng)過干擾素治療后會出現(xiàn)抗核抗體或SLE綜合癥;SLE患者具有特異的干擾素標(biāo)簽現(xiàn)象。這些證據(jù)均證實了干擾素可能參與了疾病的發(fā)生,并且可以將干擾素通路的異常激活作為SLE患者的一個主要分子表型。而干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)是一類能對干擾素基因
2、表達進行調(diào)控的多功能轉(zhuǎn)錄因子,并且因為IRF7能夠?qū)Ω蓴_素反應(yīng)的所有過程進行調(diào)控,故而也被認(rèn)為是依賴于Ⅰ型干擾素的免疫反應(yīng)中重要的調(diào)節(jié)者。雖然系統(tǒng)性紅斑狼瘡的確切致病機制尚未明確,但被公認(rèn)為由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致。因此越來越多的研究開始關(guān)注于基因遺傳多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)聯(lián)性,而這中間研究較多的是IRF5以及信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子4(STAT4)。但是基于SLE是一種多病因的異質(zhì)性疾病,故而這些已在一部分種族中被認(rèn)定的疾病易
3、感基因仍在其他人群中被不斷地驗證。本研究將探討IRF7基因及STAT4基因與中國漢族人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性。運用實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的方法分別測定疾病患者與正常對照組外周血IRF7 mRNA的表達水平,并與血清中干擾素水平、干擾素積分以及SLEDAI積分作相關(guān)性分析。
利用基因片段直接測序的方法篩選IRF7基因中頻率較高的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點,并進行大樣本的病例對照研究。運用焦磷酸測序的方法對疾病患者與正常對
4、照組DNA中STAT4的3個單核苷酸多態(tài)性位點進行分型,并作統(tǒng)計學(xué)分析。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):患者外周血IRF7 mRNA的表達水平較正常對照組的明顯增高(P=0.0118),且其與血清中干擾素水平、干擾素積分以及提示疾病活動的相關(guān)指標(biāo)SLEDAI積分均呈正相關(guān)(P值依次為0.0044、0.0004和0.0105)。IRF7基因中有3個頻率>5%的SNP位點(rs10902179、rs34469296和rs1061501),而病例對照研究結(jié)果并
5、未顯示這3個SNP在患者和正常對照間存在差異,而且即使其中2個SNP(rs34469296和rs10902179)能夠構(gòu)成一個單倍型,也未能關(guān)聯(lián)到疾病的發(fā)生。然而對于STAT4基因,所驗證的3個SNP均與疾病有顯著關(guān)聯(lián)[rs11889341:P=0.01202,OR(95%可信區(qū)間)=1.22(1.044-1.424);rs7574865:P=0.003454,OR(95%可信區(qū)間)=1.25(1.076-1.451);rs817967
6、3:P=0.004275,OR(95%可信區(qū)間)=1.274(1.079-1.505)],且由它們構(gòu)成的單倍型在疾病患者與正常對照組間也有顯著差異。
研究提示:對于IRF7基因,雖然表達的增高可能促使干擾素通路異常激活,從而導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生,但IRF7在遺傳學(xué)上與疾病相關(guān)的證據(jù)仍不充分,故而認(rèn)定其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡易感基因仍為時過早;對于STAT4基因,rs11889341、rs7574865和rs8179673與中國漢
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