新型紫杉烷類化合物和根皮素衍生物的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、癌癥僅次于心腦血管疾病，是人類第二大致死病因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2007年全球約有800萬人死于癌癥，占全年總死亡人數(shù)的14％。據(jù)估計，2015年全球?qū)⒂?00萬人死于癌癥，到2030年，這個數(shù)字將達(dá)到1140萬。癌癥已對人類的生存造成巨大威脅，因此研制療效高、毒副作用低的新型抗癌藥物是當(dāng)前的迫切需要。
　　在眾多抗癌新藥的研發(fā)中，源于天然產(chǎn)物的抗癌藥備受關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計，在過去的25年里，有63%的抗癌藥直接或間接來源于天然產(chǎn)物。

2、紫杉醇是上世紀(jì)六十年代從太平洋紅豆杉（Taxus，brevifolia）樹皮中提取的一種含有紫杉烷類三環(huán)十五碳烯骨架的二萜化合物，因其獨特的作用機(jī)理和良好的臨床抗癌效果，被認(rèn)為是二十世紀(jì)抗癌藥研究的重要成就之一。自從1992年12月美國FDA批準(zhǔn)紫杉醇用于治療晚期卵巢癌以來，其在臨床上的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，已用于治療乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌和轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)性卵巢癌等多種癌癥，并從二線用藥變成一線用藥。但是，紫杉醇作為一種天然的三環(huán)二萜物質(zhì)，

3、結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，有一個龐雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)及眾多疏水性取代基，所以水溶性很差，口服生物利用度低，制約了它的臨床應(yīng)用。多烯紫杉醇被稱為第二代紫杉烷類抗癌藥，活性是紫杉醇的2-3倍，而且具有更好的生物利用度，且毒副作用較小，適用范圍更廣，其作用機(jī)理與紫杉醇相同。
　　天然產(chǎn)物根皮素屬于類黃酮類化合物中的二氫查耳酮，主要分布于蘋果、梨、草莓等多汁水果的果皮、根莖和根皮。根皮素具有多種生物和藥理活性，如抗氧化、抗誘變、免疫抑制等作用。近年來，它的

4、抗癌活性引起了藥物化學(xué)家的廣泛關(guān)注。大量研究表明，根皮素可抑制多種癌癥細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)它們凋亡。根皮素具有廣譜抗癌效果。
　　根皮素及其衍生物在人類健康領(lǐng)域具有廣泛和重要的作用，針對它們的研究已成為天然產(chǎn)物研究的熱點之一。有關(guān)根皮素衍生物的研究鮮有報導(dǎo)，大量研究資料表明，根皮素具有抗癌作用，而關(guān)于根皮素衍生物的抗癌活性方面的研究幾乎空白。
　　根據(jù)紫杉醇的構(gòu)效關(guān)系和苯基異噁唑及苯基噁二唑類化合物具有抗癌活性的實驗事實，我們以

5、多烯紫杉醇為先導(dǎo)化合物，在C-13側(cè)鏈3′-位的酰胺基引入取代苯基異噁唑或取代苯基噁二唑設(shè)計了四類共60種新型紫杉烷類化合物，并在此基礎(chǔ)上采用Disscovery Studio 3.1軟件用計算機(jī)對構(gòu)建的紫杉烷類小分子庫通過藥效團(tuán)模型進(jìn)行虛擬篩選，篩選出12種抗癌活性較強(qiáng)的新型紫杉烷類化合物。本論文以其中一種B19為目標(biāo)化合物設(shè)計合成。
　　根據(jù)計算機(jī)模擬的篩選結(jié)果和根皮素的研究現(xiàn)狀，本文設(shè)計合成了7個C-13側(cè)鏈、29個C-13

6、側(cè)鏈中間體、1個紫杉烷類化合物、2個紫杉烷類化合物中間體和9個未見文獻(xiàn)報道的根皮素衍生物，獲得了17個新化合物的X-單晶衍射數(shù)據(jù)，最后完成了結(jié)構(gòu)表征和32個化合物的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性研究工作。研究內(nèi)容如下：
　　1.首次設(shè)計合成了以噁二唑為骨架的6個C-13側(cè)鏈和20個新型C-13側(cè)鏈中間體，分別用MS和NMR對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，其中7個獲得單晶，進(jìn)行了結(jié)構(gòu)測定和解析。對4個C-13側(cè)鏈和8個C-13側(cè)鏈中間體進(jìn)行了抗腫瘤細(xì)胞增殖活

7、性研究，結(jié)果表明：化合物對EC109、SPC-A1和A549腫瘤細(xì)胞系的抗增殖活性弱于或與多烯紫杉醇的活性相當(dāng)。
　　2.首次設(shè)計合成了以異噁唑為骨架的1個C-13側(cè)鏈和9個新型C-13側(cè)鏈中間體，分別用MS和NMR對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。對4個C-13側(cè)鏈中間體進(jìn)行了抗腫瘤細(xì)胞增殖活性研究。結(jié)果表明：化合物對EC109、SPC-A1和A549腫瘤細(xì)胞系的抗增殖活性弱于或與多烯紫杉醇的活性相當(dāng)。
　　3.首次設(shè)計合成了1個以噁二唑

8、骨架改造多烯紫杉醇C-3′位的紫杉烷類化合物，合成了2個新型紫杉烷類化合物中間體，分別用MS和NMR對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。對3個新化合物進(jìn)行了抗腫瘤細(xì)胞增殖活性研究，結(jié)果表明：化合物44（B19）對EC109、SPC-A1和A549細(xì)胞系的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性明顯優(yōu)于多烯紫杉醇，體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性實驗結(jié)果與虛擬篩選結(jié)果相吻合，化合物 B19可能是一種潛在的抗腫瘤物質(zhì)，后續(xù)將通過在體荷瘤鼠試驗進(jìn)一步驗證其抗腫瘤活性。
　　4.首次設(shè)計

9、合成了9個新型根皮素衍生物，分別用MS和NMR對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，10個化合物獲得了單晶，并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)測定和解析。對9個根皮素衍生物、根皮素、根皮苷、白藜蘆醇、乙酰化白藜蘆醇進(jìn)行了抗腫瘤活性研究。結(jié)果表明：化合物46b、46c和51對抑制SPC-A1、EC109、A549、MDA-MB-231、MCF-7五種腫瘤細(xì)胞的抗增殖活性顯著優(yōu)于其它根皮素衍生物，優(yōu)于多烯紫杉醇。其它化合物的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性稍優(yōu)于、弱于或與多烯紫杉醇接近。