極光激酶抑制劑ZM447439及其衍生物的合成.pdf

1、極光家族是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞分裂中起關(guān)鍵作用，是有絲分裂中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，對(duì)于染體組物質(zhì)從母細(xì)胞到子細(xì)胞準(zhǔn)確均等地分離很重要。目前極光激酶已成為研究的熱點(diǎn)。極光激酶A，B在許多人類癌癥中都過表達(dá)，且與染色體的不穩(wěn)定性、致癌的轉(zhuǎn)變、腫痛增殖和化學(xué)抗性都有關(guān)，其異常表達(dá)能夠?qū)е录?xì)胞轉(zhuǎn)化成潛在的癌癥。人類癌癥的遺傳異常越來(lái)越普遍，在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中維持染色體分離的完整性的蛋白質(zhì)可能也扮演重要角色，因此極光激酶成為抗癌藥物發(fā)展中最有前途的靶

2、點(diǎn)。
　　 本論文對(duì)極光激酶的生物學(xué)功能、極光激酶與腫瘤的關(guān)系及其抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上我們重點(diǎn)研究了極光激酶抑制劑ZM447439的合成工藝，以4-羥基-3-甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、取代、硝化、還原、關(guān)環(huán)等七步反應(yīng)合成中間體4-氯-6-甲氧基-7-（3-氯丙氧基）喹唑啉；以對(duì)苯二胺與苯甲酰氯低溫反應(yīng)得中間體N-苯甲?；?4-氨基苯胺，兩中間體經(jīng)取代反應(yīng)得到產(chǎn)物ZM447439。該方法原料廉價(jià)易得，條

3、件溫和，生產(chǎn)成本較低，總收率為11.6％，高于文獻(xiàn)收率（約5％）且各步無(wú)需柱層析，適合工業(yè)生產(chǎn)。通過對(duì)ZM447439的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行分析，以其為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)并合成了12個(gè)新化合物，目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，1HNMR及MS確證，均未見文獻(xiàn)報(bào)道。
　　 對(duì)12個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性測(cè)試，陽(yáng)性對(duì)照藥ZM447439對(duì)兩種白血病細(xì)胞株的抑制活性較差，對(duì)U937的抑制活性略高于對(duì)K562的抑制活性。化合物對(duì)U937白血病細(xì)胞株