新型PTP-1B抑制劑金線蓮苷及其衍生物的合成研究.pdf

1、糖尿病是一種危害人類健康的重大代謝類疾病，抗高血糖藥物的研究一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要課題。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)在人類健康和疾病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，其中包內(nèi)PTPs代表之一蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)與Ⅱ型糖尿病有關(guān)，它是負(fù)調(diào)控胰島素因子，是治療Ⅱ型糖尿病的一個潛在靶點。
　　 本課題組前期從蘭科開唇蘭屬植物花葉開唇蘭(Anoectochilus roxburghii)金線蓮(Herba An

2、oectochili)干燥全草的正丁醇部位分離得到了金線蓮苷kinsenoside，并對其活性進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。動物實驗研究表明，金線蓮苷具有顯著的降血糖活性。體外PTP-1B抑制活性篩選結(jié)果表明，金線蓮苷對PTP-1B有顯著的抑制作用，且對PTP家族其余酶如SHP、VHR、LAR、CD45、cdc25C、TCPTP等抑制作用較小，表現(xiàn)出對PTP-1B的高度專一性抑制。
　　 本文以文獻(xiàn)為依據(jù)，合成了金線蓮苷kinsenosid

3、e。其合成是首先以D-蘋果酸為原料合成(R)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯，再與芐基保護(hù)的葡萄糖連接，最后脫除保護(hù)基，得目標(biāo)化合物金線蓮苷kinsenoside。課題組還設(shè)計了一系列金線蓮苷衍生物，以篩選獲得活性更高、選擇性更好的PTP-1B抑制劑。本論文完成了一個衍生物的合成：首先對(R)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯進(jìn)行衍生得到2-芐基-(R)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯，再與芐基保護(hù)的葡萄糖連接，最后脫除保護(hù)基，得金線蓮苷衍生物KD1。