吲哚衍生物類血管內(nèi)皮生長因子受體-2酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、蛋白酪氨酸激酶與腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路密切相關(guān)，被廣泛地作為抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長因子受體-2(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor-2，VEGFR-2)酪氨酸激酶在調(diào)節(jié)血管新生、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移中起著關(guān)鍵作用，開發(fā)抑制其活性的選擇性抑制劑是治療腫瘤的的一個(gè)富有前景和有效的研究策略。
　　本研究以VEGFR-2酪氨酸激酶的晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，應(yīng)用從頭藥物設(shè)計(jì)的方法，設(shè)計(jì)出一系列吲哚

2、類化合物，并用類藥性和分子對(duì)接進(jìn)行了篩選，最后得到10個(gè)對(duì)接能量較低的化合物分子，對(duì)具有最低結(jié)合能的化合物與VEGFR-2酪氨酸激酶復(fù)合物進(jìn)行了10ns的分子動(dòng)力學(xué)模擬，并對(duì)其結(jié)合模式進(jìn)行了分析。這些化合物結(jié)構(gòu)新穎，能成為抗腫瘤的先導(dǎo)化合物或候選藥物。研究結(jié)果對(duì)進(jìn)一步VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑的改造、設(shè)計(jì)及合成提供了理論基礎(chǔ)，并有助于開發(fā)高活性和高選擇性的抗腫瘤藥物。
　　在吲哚衍生物類酪氨酸激酶第Ⅰ類抑制劑的設(shè)計(jì)及sunit

3、inib與VEGFR-2結(jié)合模式基礎(chǔ)上，以血管內(nèi)皮生長因子受體-2酪氨酸激酶活性構(gòu)象和非活性構(gòu)象的晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，采用從頭藥物設(shè)計(jì)方法設(shè)計(jì)出了一系列吲哚類酪氨酸激酶雙重抑制劑化合物，并用類藥性和分子對(duì)接進(jìn)行了虛擬篩選，結(jié)果得到7個(gè)既能與VEGFR-2酪氨酸激酶活性構(gòu)象又能與非活性構(gòu)象結(jié)合的化合物。此7個(gè)吲哚衍生物結(jié)構(gòu)新穎，可能成為抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的先導(dǎo)化合物或候選藥物，其生物活性有待實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究對(duì)吲哚類抑制劑的改造