烏蘇酸衍生物的合成及其作為α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究.pdf

1、糖尿病(DM)是一種慢性疾病，當(dāng)胰腺不能夠產(chǎn)生足夠的胰島素或者機(jī)體不能有效的利用胰島素都會(huì)引起糖尿病的發(fā)生，糖尿病最直接的體現(xiàn)是高血糖。自上個(gè)世紀(jì)以來(lái)，隨著人們生活方式不斷發(fā)生變化，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病率不斷攀升。
　　五環(huán)三萜類化合物及其衍生物廣泛的分布于天然藥物中，并具有多種多樣的生物活性，如抗腫瘤、抗HIV、抗菌、抗瘧疾等。烏蘇酸（UA，3β-羥基-烏蘇烷型-12-烯-28-羧酸，1）是一種眾所周知的五環(huán)三萜類化合物，且擁有多種

2、生物活性，它是中草藥中一種主要的有效成分。有研究表明，烏蘇酸在降低小鼠血糖水平和治療糖尿病并發(fā)癥等方面都有較好的效果。然而，烏蘇酸的水溶性較差，限制了它的生物利用度及其在臨床中的應(yīng)用。為了改善烏蘇酸的活性和生物利用度，目前大部分研究主要集中在C-3位-OH或者C-17位-COOH的化學(xué)修飾。但是烏蘇酸衍生物在抗糖尿病方面的應(yīng)用較少。
　　本文通過(guò)酯化、氧化、酰胺化、水解等方法合成了多個(gè)系列的烏蘇酸衍生物，并確定其結(jié)構(gòu)。通過(guò)體外的α

3、-葡萄糖苷酶抑制實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，所有的衍生物都具有一定抑制效果，特別是化合物3-5，8，10和14-22效果優(yōu)于烏蘇酸和陽(yáng)性對(duì)照，半抑制濃度(IC50)均小于烏蘇酸和陽(yáng)性對(duì)照。為了探索化合物3-5和8對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制機(jī)制，本研究進(jìn)行了酶動(dòng)力學(xué)研究，通過(guò)雙倒數(shù)曲線圖，表明化合物3為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，利用米氏方程計(jì)算其抑制常數(shù)Ki為2.67±0.19μM，而化合物4、5和8的動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，它們的抑制類型均為混合抑制類型，即抑制α-

4、葡萄糖苷酶通過(guò)兩種或者兩種以上的抑制機(jī)制。為進(jìn)一步研究其在體內(nèi)對(duì)小鼠血糖的作用效果，本研究進(jìn)一步探索了化合物3和4對(duì)昆明小鼠糖耐量實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，灌胃麥芽糖溶液后30和60 min降血糖作用比較明顯，有顯著性差異(P＜0.05)，降糖效果大小為:陽(yáng)性藥物阿卡波糖最大，化合物3和4結(jié)果類似，但均高于空白組。此外，氧化應(yīng)激與糖尿病也有密不可分的關(guān)系，因此，本研究還測(cè)試了所有化合物的體外抗氧化能力，衍生物的總抗氧化能力（ORAC）測(cè)試表明