甲狀腺功能異常對(duì)人血清膽汁酸譜的影響.pdf

1、背景與目的:膽汁酸是膽固醇代謝的主要產(chǎn)物，生理狀態(tài)下機(jī)體通過一系列的錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)狀反饋調(diào)控機(jī)制維持膽汁酸的合成、攝取、排泌及重吸收過程處于動(dòng)態(tài)平衡。膽汁酸合成缺陷導(dǎo)致高膽固醇血癥、進(jìn)行性肝病等疾病發(fā)生。膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)是膽汁酸合成的限速酶，甲狀腺激素能提高側(cè)鏈氧化酶和CYP7A1的活性，使兩者的mRNA水平增加，同時(shí)，甲狀腺激素可以加快腸道蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)膽汁酸腸肝循環(huán)。位于肝細(xì)胞基底側(cè)膜上的鈉依賴牛磺膽酸鈉轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTC

2、P)是膽汁酸的主要攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體，參與膽汁酸的吸收，甲狀腺激素通過增加NTCPmRNA的表達(dá)，調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝與吸收。近年甲狀腺疾病發(fā)病率逐年增加，臨床發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)引起的患者肝臟功能損害會(huì)導(dǎo)致血清膽汁酸濃度增高。在反映甲狀腺功能亢進(jìn)所引起的肝損傷方面，血清總膽汁酸濃度比ALT更為敏感。但是目前對(duì)于甲狀腺功能對(duì)膽汁酸組分影響的研究還相對(duì)較少，且存在爭(zhēng)議。本研究目的是通過測(cè)定甲狀腺功能異常患者空腹血清中膽汁酸的五種主要成分的濃度，分析膽汁

3、酸譜的變化與甲狀腺功能的關(guān)系及其臨床意義。
　　 方法:自山東省立醫(yī)院內(nèi)分泌門診錄入初發(fā)未治療的9例甲狀腺功能亢進(jìn)患者，8例臨床甲狀腺功能減退患者，8例亞臨床甲狀腺功能減退患者以及年齡性別匹配的11名甲狀腺功能正常的健康受試者。所有研究對(duì)象均行肝、膽、甲狀腺血清學(xué)和B超等檢查，排除可能影響研究目的的干擾因素。所有個(gè)體填寫問卷調(diào)查和簽寫知情同意書。
　　 利用穩(wěn)定、高效的HPLC-MS/MS(高效液相色譜/質(zhì)譜串聯(lián))測(cè)定方

4、法測(cè)定空腹血清的膽汁酸的五種重要成分(脫氧膽酸DCA、鵝脫氧膽酸CDCA，熊去氧膽酸UDCA，石膽酸LCA，膽酸CA)進(jìn)行定量測(cè)定。
　　 應(yīng)用SPSS17.0采用spss17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，均值以(x)表示，p＜0.05為有顯著差異。
　　 結(jié)果:1、5種膽汁酸和內(nèi)標(biāo)在各個(gè)離子通道中分離良好，最低檢測(cè)濃度為2-4ng/ml，膽汁酸濃度在3.9-3000ng/ml的范

5、圍內(nèi)線性良好。樣品的回收率39.87-110.66％。
　　 2、甲亢組，甲減組，亞臨床甲減組以及正常組HPLC-MS/MS檢測(cè)的膽汁酸譜結(jié)果經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn):UDCA濃度:甲亢組((x)=0.096)比甲減組((x)=0.40)低75％(p=0.003)，甲減組比亞臨床甲減組((x)=0.28)高42.86％(p=0.006)，正常對(duì)照組((x)=0.17)比甲亢組高70％(p=0.03)。DCA濃度:甲亢組-(

6、x=0.19)比甲減組(x=0.76)低80.26％(p=0.011)，甲減組比亞臨床甲減組((x)=0.49)高55.1％(p=0.001)，甲亢組比組正常對(duì)照組((x)=0.45)低66.7％(p=0.027)。CA濃度:甲亢組((x)=0.09)比甲減組((x)=0.76)低88.16％(p=0.002)，甲亢組比正常對(duì)照組((x)=0.3)低70％(p=0.009)。對(duì)于比值(DCA+CA)/(LCA+CDCA)，甲亢組((x)

7、=0.85)比甲減組((x)=2.99)低71.57％(p=0.001)，亞臨床甲減組((x)=1.46)比甲亢組高71.76％(p=0.043)，正常對(duì)照組比甲亢組高43.53％(p=0.009)，正常對(duì)照組((x)=1.22)比甲減組低59.20％(p=0.002)，亞臨床甲減組比甲減組低51.17％(p=0.016)。所測(cè)膽汁酸譜(包括CA、UDCA、CDCA、DCA、LCA)總濃度之和，甲亢組((x)=0.54)比甲減組((x)

8、=2.69)低79.93％(p=0.003)，亞臨床甲減組(x=0.89)比甲減組低66.91％(p=0.027)，甲亢組比正常對(duì)照組(x=1.8)正常對(duì)照低70.00％(p=0.014)，其余組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 經(jīng)相關(guān)分析，血清UDCA的濃度與血清TSH濃度呈顯著正相關(guān)，Spearman相關(guān)系數(shù)rs=0.415，p＜0.001;血清的CA濃度與血清TSH濃度呈正相關(guān)，Spearman相關(guān)系數(shù)rs=0.44，p＜0.001

9、;血清DCA的濃度與血清TSH濃度顯著正相關(guān)，Spearman相關(guān)系數(shù)rs=0.379，p=0.001;血清CDCA的濃度與血清TSH濃度呈正相關(guān)關(guān)系，Spearman相關(guān)系數(shù)rs=0.255，p=0.032;所測(cè)膽汁酸譜(包括CA、UDCA、CDCA、DCA、LCA)總濃度與血清TSH濃度正相關(guān)，Spearman相關(guān)系數(shù)rs=0.697，p＜0.001。
　　 結(jié)論:1.甲狀腺功能異常時(shí)血清膽汁酸譜濃度發(fā)生變化。