替比夫定中間體的合成及3-氨基-2-羥基苯乙酮的合成工藝研究.pdf

1、乙肝病毒感染的特點是病程長，病毒難清除，因此患者大多需要長期用藥?，F在用于臨床的抗乙肝藥物主要有干擾素和核苷類藥物，核苷類藥物大多可以口服，基本上沒有直接的毒副作用而被廣泛應用。因此，對核苷類藥物的開發(fā)與研究是當前研究的熱點之一。替比夫定是2006年被美國國家食品藥品管理局批準的用于治療慢性乙型肝炎的新型左旋核苷類似物，其療效優(yōu)于拉米夫定等已廣泛用于臨床的核苷類藥物。替比夫定對乙型肝炎病毒的DNA 聚合酶有特異的抑制作用，而對人類的DN

2、A 聚合酶的活性沒有影響，因此該藥的毒副作用小。
　　 目前文獻報道的合成替比夫定的路線有很多，合成復雜。本課題的目的是選擇一條適合于工業(yè)生產替比夫定的路線。本文選擇用D-木糖為起始原料，通過氧化、溴代、氫解，合成了替比夫定的關鍵中間體5-溴-2，5-二脫氧-D-木糖酸-1，4-內酯，三步總收率33%，并對實驗條件進行了優(yōu)化。結果表明，在對D-木糖的氧化中用易溶于水的碳酸鉀進行反應，減少了溶劑的用量；經過反復實驗發(fā)現對該步反應不

3、進行提純，而是用醋酸與水形成共沸來除去反應物中的水，然后直接進行第二步反應，不僅簡化了后處理過程，也避免產物水解影響反應。第二步反應的最佳條件為內溫45℃時反應1 小時。第三步中用氫解的方法代替了文獻中碘化鈉的方法，氫解的方法中有試劑易得，步驟簡單的優(yōu)點，而且在工業(yè)上用氫氣在鈀碳的催化下進行還原是常用的反應，技術比較成熟。優(yōu)化后的方法原料便宜、污染小、操作簡單、后處理不需要柱層析及反應條件溫和，符合工業(yè)化生產的要求。
　　 普侖

4、司特是新型抗哮喘藥，該藥物屬于白三烯受體拮抗劑。3-氨基-2-羥基苯乙酮是合成普侖司特的重要中間體，研究其合成在新藥的研究中具有重要的應用價值。本文還對3-氨基-2-羥基苯乙酮是合成工藝進行了優(yōu)化，實驗中選用對氯苯酚為起始原料，經過酯化、Fries 重排、硝化及硝基還原等四步反應合成3-氨基-2-羥基苯乙酮，目標化合物理化數據與文獻報道一致。目標化合物純度達到97%，總收率29%。此法操作簡單、反應條件溫和、反應試劑易得，適合工業(yè)化生產