M3受體拮抗劑亞型選擇性的化學(xué)信息學(xué)研究.pdf

1、本研究利用化學(xué)信息學(xué)建立M3受體拮抗劑的活性及亞型選擇性研究模型，從分子角度闡明配體-M受體分子作用特征以及配體與不同M亞型受體分子作用差異的本質(zhì)，為從理論上研究M3受體拮抗劑的活性、亞型選擇性及設(shè)計高亞型選擇性M3受體拮抗劑用于臨床和藥理學(xué)研究提供理論指導(dǎo)。建立系列M受體拮抗劑定量結(jié)構(gòu).活性關(guān)系(QSAR)，構(gòu)建配體-M受體分子作用模型，是目前化學(xué)信息學(xué)研究其拮抗活性的主要手段，但這些方法不能從分子角度揭示拮抗劑與不同M亞型受體間分子

2、作用差異的本質(zhì)，而理論研究M受體拮抗劑亞型選擇性的方法至今未見報道。本研究首次提出采用比較分子力場分析(CoMFA)建立M受體拮抗劑的定量結(jié)構(gòu)-亞型選擇性關(guān)系(QSSR)模型(NiuYY,eta1.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，2260-2266)，為M3受體拮抗劑亞型選擇性的化學(xué)信息學(xué)研究奠定理論基礎(chǔ)。 本文提出了莨菪烷類M3受體拮抗劑的創(chuàng)新設(shè)計思路，共合成20個莨菪烷衍生物，其中18個為新化合物。

3、藥理研究了30個莨菪烷目標(biāo)物，分別通過放射配基受體競爭結(jié)合實驗、組織功能實驗，從分子藥理學(xué)角度確定該系列活性莨菪烷目標(biāo)物與M受體正位親和“口袋”結(jié)合，分子構(gòu)象的空間取向一致，適合用CoMFA進行化學(xué)信息學(xué)研究。通過放射配基結(jié)合實驗測試目標(biāo)物與M2、M3受體的平衡解離常數(shù)Ki(M2)、Ki(M3)，通過組織功能實驗測試目標(biāo)物對M2、M3受體的拮抗參數(shù)pA2(M2)、pA2(M3)。以平衡解離常數(shù)Ki(M2)、Ki(M3)作為活性參數(shù)，建立

4、莨菪烷化合物的QSAR(M3)和QSSR(M3/M2)模型，從分子藥理學(xué)角度揭示配體-M3受體作用特征以及配體與M2、M3亞型受體作用差異的本質(zhì)。在以上工作基礎(chǔ)上，再虛擬4個拮抗活性(M3)和/或亞型選擇性(M3/M2)有較大差異的莨菪烷小分子，合成了這些化合物并開展了藥理研究，進一步驗證QSAR(M3)、QSSR(M3/M2)模型有效，使整套M3受體拮抗劑活性及亞型選擇性的化學(xué)信息學(xué)研究方法設(shè)計更加完整。 本研究將化學(xué)、藥理學(xué)