基于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)的孟魯司特鈉咀嚼片的生物等效性研究.pdf

1、目的：研究孟魯司特鈉咀嚼片（北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司）在健康受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用度；并與市售孟魯司特鈉咀嚼片（杭州默沙東制藥有限公司）比較，評(píng)價(jià)其生物等效性。
　　 方法：本試驗(yàn)按兩制劑兩周期的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)口服單劑量10mg的孟魯司特鈉咀嚼片。將20名健康志愿者隨機(jī)分為兩組，一組口服受試制劑，另一組口服參比制劑，兩周之后交叉服藥。受試者在試驗(yàn)前一日晚8時(shí)開(kāi)始禁食，次日早晨7時(shí)開(kāi)始空腹服藥，用200mL溫開(kāi)水送服，2h

2、內(nèi)禁止飲水，分別在4h后，8h后統(tǒng)一進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐一次。每一位受試者在服藥前取空白血樣，于服藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、7、9、11、14、24h各個(gè)時(shí)刻采集血樣。
　　 本試驗(yàn)采用LC-MS/MS法測(cè)定血漿中孟魯司特的濃度。以Xterra MSC18（50×2.1mm，3.5μm）色譜柱為分析柱，以Phenomenex C18（4×3.0mm）為保護(hù)住，流動(dòng)相為乙腈：水：甲酸(86:14:0.3，v/v/v)。流

3、速：0.3mL/min，進(jìn)樣量為20μL，柱溫20℃。質(zhì)譜條件是電噴霧離子源，源電壓為4500V，霧化溫度是400℃，霧化氣流速30L/min，簾氣為25L/min，碰撞氣為7L/min，輔助氣為40L/min;正離子多離子反應(yīng)模式監(jiān)測(cè)，用于定量分析的離子對(duì)分別為m/z586.3/422.5（孟魯司特），m/z441.4/325.2（內(nèi)標(biāo)，辛伐他?。鲎搽妷悍謩e為34V和35V;駐留時(shí)間都為100ms。沉淀蛋白法處理血漿樣品。本實(shí)驗(yàn)的

4、方法學(xué)確證內(nèi)容為方法專屬性、線性和定量下限、精密度和準(zhǔn)確度、樣品穩(wěn)定性、提取回收率和基質(zhì)效應(yīng)等方面。
　　 根據(jù)受試者不同時(shí)間的血藥濃度數(shù)據(jù)求出其均值及標(biāo)準(zhǔn)差。使用DAS軟件擬合計(jì)算參比制劑和受試制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及評(píng)價(jià)兩個(gè)生產(chǎn)廠家的兩制劑是否具有生物等效性。
　　 結(jié)果：孟魯司特鈉的線性范圍為1.0-1000.0ng/mL，相關(guān)系數(shù)大于0.997，最低定量濃度為1.0ng/mL?；貧w方程為y=0.00666x+0.0

5、0063，r=0.9974(n=7)；在試驗(yàn)中分別對(duì)低、中、高(3.0、30.0、800.0ng/mL)3個(gè)血漿樣品中孟魯司特的濃度進(jìn)行測(cè)定，日內(nèi)RSD≤5.2％、日間RSD≤10.1RSD＜10.1％，RE＜1.3％；低、中、高三個(gè)濃度下孟魯司特血漿樣品的提取回收率分別為110.5％，96.7％和102.2％，內(nèi)標(biāo)辛伐他汀的提取回收率為100.8％，RSD為4.0％(n=9)。在避光條件下樣品室溫放置4h及樣品預(yù)處理后放置24h、3次

6、凍融循環(huán)及凍存30日后均較穩(wěn)定，RSD均≤5.4％。
　　 受試制劑和參比制劑的孟魯司特達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為2.00±0.78、2.13±0.76h;峰濃度(Cmax)分別為646.3±384.1、612.4±409.2ng/mL;消除半衰期(t1/2ke)分別為5.31±1.16、4.93±1.28h。AUC0-24h分別為3404.7±2248.5、3517.1±2313.2ng/mL·h； AUC0-∞分別為3516

7、.0±2302.3、3621.8±2366.2ng/mL·h。Tmax經(jīng)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，受試制劑與參比制劑無(wú)顯著性差異；Cmax、AUC0-24h和AUC0-∞經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析，受試制劑和參比制劑無(wú)顯著性差異，雙向單側(cè)t檢驗(yàn)結(jié)果表明受試制劑Cmax的90％可信限落在參比制劑70.0％-143.0％之間，受試制劑AUC的90％可信限落在參比制劑80.0％-125.0％之間；以孟魯司特的AUC0-24h計(jì)算，受試制劑孟魯司特鈉咀嚼片