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1、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文大腸癌干細(xì)胞惡性生物學(xué)行為相關(guān)基因篩選及其功能鑒定姓名:王一刻申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別:博士專業(yè):臨床醫(yī)學(xué)指導(dǎo)教師:黃建朱永良20100401浙江人學(xué)博t學(xué)位論文中文摘要長(zhǎng)曲線并無(wú)明顯差別。進(jìn)一步,CDl33細(xì)胞在NOD/SCID小鼠體內(nèi)的皮下移植成瘤能力也明顯高于CDl33細(xì)胞。這一系列結(jié)果證明其結(jié)腸癌CDl33亞群細(xì)胞中富集大腸癌干細(xì)胞,CDl33可以作為一個(gè)富集大腸癌干細(xì)胞的可靠標(biāo)志。我們進(jìn)一步通過(guò)比較CDl33細(xì)胞
2、和CDl33細(xì)胞的基因表達(dá)譜,運(yùn)用生物信息學(xué)分析腫瘤干細(xì)胞中特異性表達(dá)的基因和分子信號(hào)通路,發(fā)現(xiàn)CDl33大腸癌細(xì)胞中321個(gè)基因表達(dá)明顯上調(diào),65個(gè)基因表達(dá)明顯下調(diào)。信號(hào)通路分析P13剛Ah,Notch,JAK/STATMAPK和TGFD通路相關(guān)基因改變。P13K/Akt和MAPK信號(hào)通路在人類腫瘤譜中廣泛失調(diào),對(duì)細(xì)胞增殖、分化和凋亡的調(diào)節(jié)起重要作用,其組分活化與腫瘤發(fā)生和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。我們檢測(cè)了P13K/Akt和MAPK信
3、號(hào)通路中的主要激酶的活性,包括Erkl/2、p38、JNK、GSK3p和Akt,發(fā)現(xiàn)Erkl/2和Akt在CDl33細(xì)胞中被激活,p38、JNK和GSK3p的活性在兩群細(xì)胞間沒(méi)有明顯差異,推測(cè)Erkl/2和Akt的激活可能對(duì)CDl33細(xì)胞的成瘤性有重要作用。因此我們用Akt抑制劑II、Akt抑制劑IV和MAPK抑制劑U0126抑制Akt和Erkl/2的激活,發(fā)現(xiàn)CDl33細(xì)胞在軟瓊脂中的克隆形成能力明顯下降。經(jīng)過(guò)抑制劑處理的CDl33細(xì)
4、胞在NOD/SCID小鼠體內(nèi)成瘤能力也有下降。同時(shí),我們用AktshRNA和ErkshRNA干擾大腸癌細(xì)胞中的Akt和Erk的表達(dá),CDl33細(xì)胞的克隆形成能力同樣下降。因此,CDl33大腸癌細(xì)胞的克隆形成能力很可能與Akt和Erk的激活有關(guān)。此外,我們發(fā)現(xiàn)Akt沉默的CDl33細(xì)胞在transweU中的遷移能力下降,說(shuō)明Akt還可能促進(jìn)了CDl33細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。本研究表明,CDl33是富集大腸癌干細(xì)胞的有效標(biāo)志,CDl33細(xì)胞中P1
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