尼莫地平脂肪乳注射液臨床前藥代動力學(xué)與安全性評價.pdf

1、尼莫地平(nimodipine)為二氫吡啶類鈣拮抗劑，主要用于預(yù)防及治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣所引發(fā)的缺血性神經(jīng)損傷。由于尼莫地平難溶于水，臨床使用尼莫地平注射液時需加入23.7％的乙醇以增加藥物的溶解度，并與生理鹽水或葡萄糖等溶液進行混合滴注。由于溶劑極性和介電常數(shù)的變化易導(dǎo)致藥物析出形成結(jié)晶，長期使用會產(chǎn)生較嚴重的刺激性并增加發(fā)生靜脈炎癥的風險。
　　脂肪乳劑是以脂肪酸甘油酯為分散相，以磷脂為乳化劑的水包油型亞微乳

2、劑，具有提高難溶藥物溶解度、減少靜脈刺激性與延緩藥物釋放等作用。為解決尼莫地平注射液臨床使用時出現(xiàn)的問題，本課題組研制了尼莫地平脂肪乳注射液。本研究將對尼莫地平脂肪乳注射液的含量、體內(nèi)藥代動力學(xué)、組織分布及安全性進行評價。結(jié)果表明尼莫地平脂肪乳中尼莫地平的含量為0.873mg/ml，pH值為7.30，平均粒徑為146.3nm，Zeta電位為-29.83mV。
　　大鼠體內(nèi)尼莫地平HPLC分析結(jié)果顯示，高(5mg/kg)、中(2.5

3、mg/kg)、低(1.25mg/kg)劑量的尼莫地平在大鼠體內(nèi)均符合二室模型，消除半衰期(t1/2β)分別為30.06±5.88min、33.14±9.47min和16.18±2.39min，曲線下面積（AUCo-120）分別為32.35±4.71mg/L*min、67.13±17.87mg/L*min和141.55±33.50mg/L*min。結(jié)果提示尼莫地平脂肪乳注射液在大鼠體內(nèi)基本符合線性藥代動力學(xué)，并迅速代謝及消除。大鼠尾靜脈給

4、予中劑量尼莫地平脂肪乳注射液后，檢測結(jié)果顯示尼莫地平在大鼠體內(nèi)組織分布均符合一室模型，腦、心、肝、脾、肺、腎的半衰期(t1/2)分別為11.77min、11.37min、26.26min、14.77min、12.06min和11.34min，曲線下面積（AUCo-120）分別為44.03mg/kg*min、60.39mg/kg*min、1.90mg/kg*min、36.94mg/kg*min、75.83mg/kg*min和103.43m

5、g/kg*min；尼莫地平脂肪乳注射液與市售尼莫地平注射液生物等效性檢測結(jié)果顯示，平均相對生物利用度F為96.9±6.2%，受試制劑的AUCo-12和Cmax的90％可信限分別為80.8%~120.7%和92.5%~123.7%，受試制劑與參比制劑差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，證明兩制劑生物等效。
　　尼莫地平脂肪乳注射液的初步安全性評價項目包括大鼠舐足實驗、溶血實驗和耳緣血管刺激性實驗。結(jié)果顯示尼莫地平脂肪乳注射液對大鼠足趾