麝香保心丸中蟾蜍甾二烯類成分在小鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)與組織分布研究.pdf

1、中藥復(fù)方麝香保心丸是由麝香、蟾酥、人參、蘇合香、肉桂、牛黃、冰片七種中藥組成，主要用于治療由心肌缺血引起的心絞痛、胸悶以及心肌梗塞，是臨床上治療冠心病最為常用的藥物之一。蟾蜍甾二烯類成分是麝香保心丸的臣藥蟾酥的主要有效成分，同時也是毒性成分，治療窗口窄。前期研究大多采用大鼠對蟾蜍甾二烯類成分在單味藥材及單體成分給藥情況下的藥物動力學(xué)進(jìn)行研究。本課題根據(jù)蟾蜍甾二烯類成分代謝的種屬差異，選用了比大鼠更能準(zhǔn)確反映該類成分在人體內(nèi)的代謝行為的小

2、鼠作為實驗動物，研究口服麝香保心丸后五種蟾蜍甾二烯類化合物的藥物動力學(xué)及組織分布。主要研究內(nèi)容包括:
　　(1)建立生物樣品中五種蟾蜍甾二烯類化合物的LC-MS/MS方法
　　本實驗建立了一種快速、靈敏的LC-MS/MS方法同時測定酯蟾毒配基、蟾毒靈、日蟾毒它靈、沙蟾蜍精及蟾毒它靈在小鼠血漿及組織中的含量。樣品經(jīng)液-液萃取法進(jìn)行前處理，以替硝唑為內(nèi)標(biāo)，采用WatersACQUITYHSST3色譜柱，以乙腈-水（0.1％甲酸）

3、梯度洗脫，結(jié)合液相串聯(lián)三重四級桿質(zhì)譜的多反應(yīng)監(jiān)測模式，在正離子模式下對目標(biāo)化合物進(jìn)行監(jiān)測。所有化合物在小鼠血漿及組織中標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)均大于0.9950，其線性關(guān)系良好。酯蟾毒配基、蟾毒靈、日蟾毒它靈、沙蟾蜍精、蟾毒它靈在小鼠血漿中的最低定量限分別為2.5ng/mL、2.0ng/mL、2.5ng/mL、2.0ng/mL和0.1ng/mL;在小鼠組織中的最低定量限分別為5.00ng/mL、5.00ng/mL、5.00ng/mL、5.00n

4、g/mL和0.20ng/mL。各化合物在小鼠血漿及組織中的精密度均在0.68％-7.10％范圍內(nèi)，準(zhǔn)確性均在7.79％-7.40％范圍內(nèi)，穩(wěn)定性均在1.18％-9.95％范圍內(nèi)，基質(zhì)效應(yīng)均在86.78％-102.54％范圍內(nèi)，提取回收率均大于85.72％。以上結(jié)果均符合FDA對生物樣品分析的要求，該方法可成功地用于這五種蟾蜍甾二烯類化合物在小鼠口服麝香保心丸后的藥物動力學(xué)及組織分布研究。
　　(2)五種蟾蜍甾二烯類成分的藥物動力學(xué)

5、及組織分布研究
　　本實驗采用非房室模型計算藥動學(xué)參數(shù)，描繪了各化合物在體內(nèi)的藥時曲線，并分析了各化合物在各組織中的分布情況。藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這五種蟾蜍甾二烯類化合物在體內(nèi)快速吸收入血，且其消除速率較快。所有化合物的藥時曲線均出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。組織分布研究發(fā)現(xiàn)各化合物快速廣泛地分布于各組織中，且長時間無蓄積。酯蟾毒配基、蟾毒靈、蟾毒它靈的主要分布組織為:小腸、肺及肝;日蟾毒它靈、沙蟾毒精主要分布組織為小腸、肝、腎。各個化合物均在小腸中含