駐極體透皮貼劑的電荷儲存穩(wěn)定性及其藥物經皮轉運機制研究.pdf

1、駐極體是一類能夠長期儲存空間電荷和偶極電荷的功能電介質材料。通過電暈充電、等離子充電、熱極化和電子束充電技術制備的駐極體能儲存大量空間電荷或極化電，在合理的存放條件下，駐極體具有很長的電荷儲存壽命，例如負電暈充電的多孔聚四氟乙烯駐極體的電荷儲存壽命長達105年。
　　 利用外源性駐極體的靜電效應和微電流供給特性能有效調控生物組織與生物大分子的駐極態(tài)，促進骨折和創(chuàng)面愈合，加速神經再生，改善血液流變特性，調控細胞生長和凋亡，抑制細菌

2、生長，對皮膚長期提供靜電場和微電流，調控皮膚的駐極態(tài)和電結構，增強藥物的透皮吸收。因此，駐極體對離子型藥物和非離子型藥物都具有良好的透皮促滲作用。駐極體的主要促滲機制是：（1）持續(xù)穩(wěn)定的靜電場作用于皮膚，引起表皮裂隙增大，角質層內的脂質雙層排列松弛，形成大量暫時的可滲透的新孔道，當皮膚形成新孔道后，駐極體依賴其穩(wěn)定的靜電場維持孔道的持續(xù)開放，保持藥物透皮的高通量和可控性；（2）駐極體與皮膚之間的電位差會導致微電流的產生，從而促進離子性藥

3、物的經皮轉運和滲透。此外，駐極體產生的高壓靜電效應和微電流作為外源性物理因子能夠有效的調控細胞凋亡和改善血液循環(huán)，有利于藥物的體內代謝。
　　 以往的研究結果表明，駐極體對離子型藥物和非離子型藥物都有經皮促滲作用，尤以促離子型藥物的經皮吸收效果為佳。駐極體透皮給藥系統(tǒng)在經皮給藥過程中，維持駐極體良好的電荷儲存能力，有效調整駐極體的靜電效應和微電流效應，是提高駐極體經皮系統(tǒng)促滲效果的關鍵。同時系統(tǒng)闡明駐極體促進藥物經皮給藥的機制對

4、研發(fā)新型駐極體經皮給藥系統(tǒng)具有重要意義。但從目前駐極體經皮給藥制劑的研究現(xiàn)狀來看，還存在以下幾方面需解決的問題：駐極體經皮系統(tǒng)的藥物劑型問題：皮膚表面相對高濕的使用環(huán)境對駐極體電荷儲存能力的影響，降低駐極體的靜電效應和微電流效應，影響駐極體經皮制劑的促滲效果問題；闡明駐極體促進藥物經皮吸收的機制問題等。
　　 為了進一步系統(tǒng)研究各種因素對駐極體電荷儲存穩(wěn)定的影響，駐極體及其駐極體貼劑對藥物的促滲效果，考察促滲效果和藥物以及駐極體

5、表面電位的關系，系統(tǒng)闡明駐極體透皮促滲機理，為研制駐極體透皮給藥新劑型提供理論和實驗的基礎，本課題（1）以美洛昔康為模型藥物，以聚丙烯薄膜為駐極體材料，油酸乙酯作為化學促滲劑，按藥劑學方法制備美洛昔康貼劑和含化學促滲劑的美洛昔康貼劑，將聚丙烯駐極體作為儲電層分別與美洛昔康貼劑和含化學促滲劑的美洛昔康貼劑復合制得駐極體美洛昔康貼劑和含化學促滲劑的駐極體美洛昔康貼劑。通過等溫表面電位衰減測量和開路熱刺激放電電流譜，分別討論覆蓋膜、柵壓、不同

6、厚度的壓敏膠、含不同含量的化學促滲劑和美洛昔康的壓敏膠對駐極體電荷儲存穩(wěn)定性的影響。（2）以美洛昔康為模型藥物，以聚丙烯薄膜為駐極體材料，通過電暈充電技術和藥劑學實驗方法制備聚丙烯駐極體、不同柵壓的駐極體藥物貼劑。通過對駐極體作用下美洛昔康在體和體外經皮給藥后角質層和去角質層皮膚中藥物含量變化規(guī)律的研究，在體和體外實驗對駐極體電荷儲存穩(wěn)定性的考察，體內和體外實驗結果的相關性考察，探討駐極體作用下藥物在皮膚中的轉運機制以及與駐極體表面電位

7、的關系，探討不同環(huán)境因素對駐極體電荷儲存穩(wěn)定的影響，以期得到有意義的結果。
　　 結果表明：（1）空氣中存在的PP駐極體的電荷儲存呈現(xiàn)出按指數(shù)規(guī)律的衰減。且無論從PP駐極體的充電面還是背電極測量其等效表面電位隨時間的衰減規(guī)律，PP駐極體均呈現(xiàn)出優(yōu)異的電荷儲存穩(wěn)定性。充電面上覆蓋PP膜后，覆蓋膜的接觸效應和界面效應加快了PP駐極體儲存電荷的衰減速率，但接觸效應和界面效應引起的電荷損失與常溫常濕環(huán)境對PP駐極體電荷儲存能力的影響結果

8、相仿。負極性PP駐極體具有良好的電荷儲存穩(wěn)定性和優(yōu)異的抗環(huán)境干擾能力，覆蓋膜對PP駐極體的電荷儲存能力的影響有限。
　　 不同柵壓注極的PP駐極體的電荷儲存穩(wěn)定性的研究結果顯示，負極性PP駐極體的表面電位越高的駐極體，在相同的存放時間內其表面電位的絕對衰減量越多，但最終保持的等效表面電位依然比初始表面電位較低的PP駐極體要高。同樣的結果被開路熱刺激放電（TSD）電流譜的測量所證實。研究結果還指出雙裸面駐極體的TSD放電峰的峰位要

9、高于蒸鍍鋁電極的PP駐極體的譜峰位置，這說明與蒸鍍鋁電極駐極體相比，雙裸面駐極體體內捕獲了更多的空間電荷，從而具有更優(yōu)異的電荷儲存穩(wěn)定性。
　　 （2）壓敏膠駐極體貼劑的電荷儲存穩(wěn)定性研究表明，PP駐極體和壓敏膠駐極體貼劑的表面電位衰減均按指數(shù)規(guī)律進行。但是壓敏膠厚度的變化對壓敏膠駐極體電荷儲存的穩(wěn)定性的影響存在著明顯的競爭效應。薄壓敏膠駐極體貼劑、駐極體壓敏膠貼劑和厚壓敏膠駐極體貼劑在常溫常濕條件下經過12 h后其等效表面電位

10、分別保留其初始電位的76.7％、77.2％和77.8％，經過26d后其等效表面電位分別保留其初始電位的64.4％、61.1％和54.6％。壓敏膠駐極體貼劑的電荷儲存穩(wěn)定性隨著壓敏膠厚度的減小而增加，且有統(tǒng)計學意義。但實際應用到貼劑研制中三者間的電位差異并不顯著。故壓敏膠的厚度不是影響駐極體美洛昔康貼劑電荷穩(wěn)定性的主要因素。
　　 研究還表明，在測量周期內，美洛昔康駐極體貼劑的電荷儲存能力略優(yōu)于壓敏膠駐極體貼劑。這是因為美洛昔康P

11、P駐極體貼劑中帶正離子的壓敏膠和帶負離子的美洛昔康對PP駐極體外電場的補償效應低于正離子壓敏膠對PP駐極體外電場的補償效應，導致美洛昔康PP駐極體貼劑的電荷儲存穩(wěn)定性優(yōu)于壓敏膠PP駐極體貼劑。而美洛昔康含量的變化對美洛昔康駐極體貼劑電荷儲存的穩(wěn)定性無顯著的影響。在測量周期內，含油酸乙酯的美洛昔康駐極體貼劑的電荷儲存能力略優(yōu)于壓敏膠駐極體貼劑和美洛昔康駐極體貼劑，含油酸乙酯的美洛昔康駐極體貼劑與PP駐極體的電荷儲存能力無顯著性差異。

12、>　　 （3）在體和體外經皮實驗中，駐極體美洛昔康貼劑緊密粘附于皮膚，密閉環(huán)境和皮膚新陳代謝產生的水分子、電解質和生物分子在駐極體產生的電場作用下解離或極化，極化分子和正負離子形成的補償效應，導致了駐極體等效表面電荷的衰減。因此-1200V和-2000V駐極體美洛昔康貼劑儲電層PP駐極體的表面電位衰減多于室溫放置的駐極體美洛昔康貼劑，但無論是在體還是體外實驗，24小時內任然保持初始電壓的50％～65％左右，說明在體實驗環(huán)境和體外實驗環(huán)

13、境對駐極體電荷穩(wěn)定性基本無影響。
　　 （4）在體實驗結果表明，駐極體電壓對藥物的透皮吸收具有生物窗口效應。實驗中考察了-800V、-1200V、-1600V和-2000V駐極體美洛昔康貼劑作用后藥物在角質層和去角質層皮膚中的含量變化情況，結果表明-1200V駐極體美洛昔康貼劑組能夠較持久地打開角質層緊密排列結構，形成微細易于通透的流動性孔道，增加了膜脂的流動性，使得藥物快速進入角質層，并通過角質層進入活性表皮和真皮層，經由微血

14、管進入體循環(huán)。因此藥物在角質層和去角質層皮膚中含量變化基本相似，且在皮膚中的蓄積較少。課題組其他成員的同期實驗也表明，-1200V駐極體美洛昔康貼劑作用下的血藥濃度和肝組織中藥物含量均高于所考察的其他電壓駐極體美洛昔康貼劑作用的結果。-2000V駐極體的高表面電位和電荷密度，能在短時間內打開角質層的緊密排列，使大量藥物擴散進入角質層，但是這種皮膚結構的改變是短暫、可逆的。因此，-1200V駐極體作用下藥物在透皮吸收過程中受角質層阻礙影響

15、最小，藥物經皮膚進入體循環(huán)的量最大；-2000V駐極體作用下藥物滲入皮膚的速度最快、滲透量最大。
　　 體外經皮給藥實驗結果同樣表明，-1200V駐極體對角質層結構的影響程度大于-2000V駐極體。
　　 （5）經在體和體外經皮給藥后，-1200V駐極體美洛昔康貼劑能較持久地打開角質層類質的緊密排列，形成可滲透性孔道，使較多藥物擴散進入角質層，并由角質層擴散進入活性表皮和真皮組織，只是體外經皮實驗后去角質層皮膚中的藥物含

16、量相對于體內試驗結果有一較小的蓄積，這是因為在體實驗中，-1200V駐極體改善了生物體的血液循環(huán)，產生的微循環(huán)“漏槽”效應將更多的藥物帶入活性表皮和真皮，并進入體循環(huán)，因此去角質層皮膚中藥物含量相對較低。-2000V駐極體美洛昔康貼劑經在體和體外經皮給藥后，體內外經皮給藥后，角質層和去角質層中藥物含量變化規(guī)律與對照組相似，但是皮膚中藥物含量始終高于對照組，說明-2000V駐極體美洛昔康的皮膚滲透有促進作用，從而發(fā)揮局部治療作用。

17、　　 （6）在體實驗結果表明，給藥后1小時內，不同注極電壓的駐極體組和對照組皮膚中藥物含量增加基本相同。以后隨著時間的增加，各自呈現(xiàn)不同的變化規(guī)律。而體外實驗結果表明，給藥后2小時內，不同注極電壓的駐極體組和對照組皮膚中藥物含量增加基本相同。以后隨著時間的增加，各自呈現(xiàn)不同的變化規(guī)律。造成這種差異的可能原因是駐極體不僅能改變皮膚的結果，而且能改善微循環(huán)。因此，在體實驗中駐極體對藥物的皮膚通透性作用的起效時間縮短。由此可以得出結論，駐極

18、體對藥物經皮滲透作用時間生物窗口效應。
　　 （7）-1200V駐極體能使藥物快速透過皮膚進體循環(huán)產生全身性藥效，-2000V駐極體能夠加快藥物在皮膚中的滲透，有效地起到局部治療作用。
　　 研究結果表明，駐極體藥物制劑制備工藝簡單、使用方便和安全無毒，駐極體具有優(yōu)良的促進藥物經皮滲透和吸收的作用，不僅可用于全身性治療目的藥物的物理促滲，也可用于局部治療作用藥物的物理促滲，為駐極體促進藥物經皮吸收的研究和應用指明了良好的