多奈哌齊透皮貼劑的藥學(xué)研究.pdf

1、多奈哌齊是一種可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，主要用于輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療，顯示有改善病人的精神狀態(tài)和保持腦功能活性的作用。目前該藥物的臨床使用劑型有片劑和膠囊劑。調(diào)查顯示，阿爾茨海默癥在中老年人群中較為常見，患有此病的病人都需要長時間給藥治療，而對于年齡比較大的阿爾茨海默癥患者，通常吞咽困難，口服給藥順應(yīng)性比較差，另外口服給藥還會引起惡心、嘔吐等胃腸道副反應(yīng)。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指皮膚表而給予藥物，藥物通過角質(zhì)層、表皮層和真皮層，

2、最后進(jìn)入血液循環(huán)，從而對疾病進(jìn)行治療和預(yù)防。經(jīng)皮給藥具有能夠長時間保持相對恒定的血藥濃度、減少或消除肝臟首過效應(yīng)、毒副作用低、患者用藥順應(yīng)性好等特點(diǎn)，對于缺乏自主用藥的阿爾茨海默型癡呆癥患者是一種理想的給藥方式。
　　本文的目的是通過優(yōu)化載藥基質(zhì)和促滲方法，研制一種可持續(xù)給藥的多奈哌齊貼片。本論文使用不同型號的壓敏膠作為基質(zhì)，通過考察其與藥物的相容性以及對于藥物經(jīng)皮滲透的影響，篩選出適合于多奈哌齊的丙烯酸壓敏膠基質(zhì)。使用裸鼠皮膚測

3、定了多奈哌齊的體外經(jīng)皮動力學(xué)參數(shù)，多奈哌齊在角質(zhì)層與活性皮膚間的分配系數(shù)為7.21，顯示出多奈哌齊脂溶性過大，除了角質(zhì)層阻礙作用外，從角質(zhì)層向活性皮膚分配也明顯影響了多奈哌齊的經(jīng)皮滲透。本文采用加入化學(xué)促滲劑法促進(jìn)多奈哌齊經(jīng)皮滲透。通過體外透過實(shí)驗(yàn)考察了不同種類、濃度的促滲劑及組合促滲劑對多奈哌齊經(jīng)皮滲透的影響，并對其促滲機(jī)理進(jìn)行了探究。篩選出最優(yōu)透皮貼劑處方，使用SD大鼠對多奈哌齊透皮貼劑體內(nèi)藥代動力學(xué)進(jìn)行了研究。
　　研究結(jié)果

4、表明當(dāng)使用混合丙烯酸酯壓敏膠作為基質(zhì)時(B/C=3/1，w/w)，多奈哌齊經(jīng)皮貼劑中藥物濃度超過15％wt不產(chǎn)生結(jié)晶，透皮貼劑能夠保證長時間的給藥需求，貼劑中有關(guān)物質(zhì)的生成量較少，藥物的穩(wěn)定性較好，但藥物的體外經(jīng)皮滲透速率較低，需要加入促滲劑提高藥物的經(jīng)皮滲透速率。使用脂肪酸酯1和有機(jī)酸作為混合促滲劑時，能夠起到協(xié)同促滲作用，與對照組相比，可將多奈哌齊累積透過量提高2.7倍。使用最優(yōu)處方進(jìn)行大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，與口服給藥相