注射用復方維生素(3)的制備工藝與質(zhì)量標準研究.pdf

1、目的:注射用復方維生素(3)由維生素C、維生素B1和核黃素磷酸鈉組成。フレビタ注射液由日本扶桑藥品工業(yè)株式會社研制開發(fā)，并于1985年首次上市。注射用復方維生素(3)主要用于維生素補給，即需要大量補充維生素而通過食物無法充分攝取時使用（如消耗性疾病、妊娠婦女、哺乳婦女）。隨著臨床用藥觀念的轉(zhuǎn)變以及人們生活水平的提高，對于具有適應癥的患者使用靜脈營養(yǎng)已經(jīng)被絕大多數(shù)醫(yī)務工作者所接受，全靜脈營養(yǎng)臨床應用日益廣泛。研究開發(fā)注射用復方維生素(3)

2、，可彌補國內(nèi)該制劑的空白，增加患者用藥的選擇性。
　　注射用復方維生素(3)為復方制劑，其組分為:維生素C200mg，維生素B110mg，核黃素磷酸鈉（以核黃素計）5mg。本品在日本上市劑型為小容量注射液，規(guī)格為5ml/支。復方制劑中三種主藥對溫度均敏感，制成小容量注射液后經(jīng)水浴滅菌有關物質(zhì)增加顯著，產(chǎn)品的安全性得不到很好的保證;而降低滅菌條件無法滿足F0值大于8的要求，影響產(chǎn)品的無菌保障水平。本研究將其劑型改為注射用無菌凍干粉針

3、劑，無菌凍干制劑是藥物經(jīng)除菌過濾后經(jīng)冷凍干燥制得，可有效避免產(chǎn)品經(jīng)高溫滅菌引起藥物降解，使產(chǎn)品含量降低并產(chǎn)生有關物質(zhì)，而且無菌凍干制劑較注射液具有穩(wěn)定性好、運輸更方便等諸多優(yōu)點，劑型優(yōu)勢顯而易見，更利于產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化。
　　方法:綜合考慮維生素C、維生素B1和核黃素磷酸鈉的理化性質(zhì)，并參考フレビタ注射液、三種主藥單方制劑、復方水溶性維生素等相關資料，以凍干粉針制劑的外觀、復溶性、pH、各主藥的含量和有關物質(zhì)等為考察指標，對處方中賦形

4、劑、金屬離子絡合劑、pH調(diào)節(jié)劑的種類和用量及凍干工藝進行篩選研究，并最終根據(jù)實驗結(jié)果確定處方和制備工藝。
　　通過系統(tǒng)的質(zhì)量研究，最終采用HPLC法同時測定復方制劑中三種有效成分的含量，采用不同的色譜條件分別測定維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉的有關物質(zhì)和草酸含量，在研究過程中對色譜條件進行了優(yōu)化，并最終確定了產(chǎn)品的質(zhì)量標準，并采用擬定標準對中試三批樣品進行了穩(wěn)定性考察。
　　結(jié)果:最終確定復方制劑中賦形劑選用甘氨酸，用量

5、為每瓶100mg;金屬離子絡合劑選用依地酸鈣鈉;pH調(diào)節(jié)劑選用碳酸氫鈉;活性炭的用量定為0.01％;共熔點定為-32℃。
　　最終確定的生產(chǎn)工藝流程為配液完成后取過濾后藥液檢測中間體的性狀、pH和含量。灌裝，半加塞，入凍干箱，對藥液進行冷凍干燥，壓塞，進氣出箱，以鋁塑組合蓋軋口，目檢合格后貼簽、包裝入庫。
　　質(zhì)量研究結(jié)果表明，所建立的維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉的有關物質(zhì)、草酸檢查和含量測定方法簡便、準確，專屬性好，

6、靈敏度高，可以用于注射用復方維生素(3)的檢測，并最終建立了注射用復方維生素(3)的質(zhì)量標準。
　　影響因素試驗結(jié)果表明，光照和高溫對本品穩(wěn)定性有顯著的影響，本品應于密閉，涼暗處保存。
　　配伍試驗結(jié)果表明，本品在臨床使用時與5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和復方氨基酸注射液配伍使用是安全的。
　　穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，本品在30℃、RH75％條件下6個月和25℃、RH60％

7、條件下12個月內(nèi)穩(wěn)定，各項指標與原始數(shù)據(jù)比較無明顯差異。
　　結(jié)論:通過對復方制劑的處方篩選和制備工藝研究，最終確定了產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝參數(shù)，并在生產(chǎn)車間完成了三批中試樣品的制備。結(jié)果表明，采用擬定的處方和工藝參數(shù)能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。
　　通過對復方制劑中各組分有關物質(zhì)檢查及含量測定的色譜條件選擇、優(yōu)化和方法學研究，最終確定了產(chǎn)品的質(zhì)量標準，并對三批中試樣品進行了檢驗。結(jié)果表明，三批中試樣品質(zhì)量符合標準要求，檢驗方法準確可靠

8、，質(zhì)量標準制定合理。
　　由穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)可以看出，本品在加速試驗條件下6個月、長期試驗條件下12個月內(nèi)穩(wěn)定，各輔料與主藥相容性較好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，可滿足臨床試驗的要求。根據(jù)影響因素試驗結(jié)果，本品應在避光、陰涼條件下保存。根據(jù)加速和長期試驗結(jié)果，暫定本品有效期為24個月。
　　綜上所述，本復方制劑的處方設計合理，工藝路線可行，產(chǎn)品重現(xiàn)性好，所建立的分析方法可行，質(zhì)量標準制定合理，中試樣品質(zhì)量檢驗合格、雜質(zhì)可控，可用于臨床研究