伏立康唑血藥濃度監(jiān)測與臨床療效及不良反應的相關性研究.pdf

1、背景:
　　近20年來，隨著社會老齡化日益嚴重和惡性腫瘤、血液病、獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）、器官移植等免疫抑制宿主及其他危重患者不斷增多。全球范圍內(nèi)肺部真菌病的發(fā)病率急劇上升，已然成為人類健康的嚴重威脅。伏立康唑作為新一代三唑類抗真菌藥物，抗菌譜廣，抗菌作用強，尤其對曲霉菌屬、念珠菌屬等真菌感染具有良好的治療效果，但兇其體內(nèi)代謝呈非線性藥動學特性并主要

2、經(jīng)肝臟由細胞色素P450酶系代謝，因此其代謝受年齡，基因等因素影響，而合并應用的其他藥物也可能影響該藥物的體內(nèi)代謝，從而導致伏立康唑的藥動學個體差異非常大。研究發(fā)現(xiàn)，其血藥濃度與臨床療效及不良反應如肝功能異常、視覺改變或視覺障礙等顯著相關。
　　目的:
　　為了更好地了解伏立康唑在臨床實際病例中是否存在代謝多態(tài)性，以及由此影響療效和安全性等問題，本課題擬開展與此相關性研究，監(jiān)測其用藥后血藥濃度，并與臨床療效、藥品不良反應等進

3、行關聯(lián)分析，探討伏立康唑可能的有效血藥濃度范圍和安全的血藥濃度治療窗。
　　方法:
　　1、建立伏立康唑HPLC檢測方法:高效液相色譜儀為Agilent1200系列，包括在G1322A在線脫氣機、G1311A四元泵、G1313A自動進樣器、G1316柱溫箱、G1315B二級管陣列檢測器、Agilent化學工作站(RevA.10.02[1757])。色譜條件:色譜柱為Zorbax SB-C18(2.18*100nm，3.5nm

4、)，流動相為磷酸二氫鉀緩沖液(PH2.3)，流速為1.0ml/min，檢測波長為256nm柱溫為25℃。應用WZ26為內(nèi)標，采用10％高氯酸甲醇沉淀血漿蛋白提取血漿中的伏立康唑，設定20uL進樣檢測。
　　2、伏立康唑血藥濃度監(jiān)測與臨床療效及不良反應的相關性研究:本課題采用前瞻性研究方法，對2013年7月-2014年7月入住我院血液內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、ICU并使用伏立康唑藥物的患者進行血藥濃度監(jiān)測，并與臨床療效、藥品不良反應等進行關聯(lián)

5、分析，探討伏立康唑可能的有效血藥濃度范圍和安全的血藥濃度治療窗，為臨床有效安全治療提供重要參考依據(jù)。在此期間，納入的患者將給予相同的給藥方案，并記錄患者的臨床表現(xiàn)和肝腎功能、血常規(guī)、電解質等實驗室指標，最后進行統(tǒng)計分析。
　　3、為更好地說明血藥濃度監(jiān)測與臨床療效及不良反應相關性分析的作用、臨床意義，把臨床典型案例整理后附上并予以分析，為臨床個體化治療提供實踐依據(jù)。
　　結果:
　　1、應用HPLC建立的伏立康唑的血藥

6、濃度檢測方法，伏立康唑和內(nèi)標的色譜峰分離良好，未受其他雜質峰干擾，伏立康唑和WZ26的保留時間分別6.46min和8.73min，日內(nèi)、日間精密度小于10％，低、中、高3個濃度三個濃度的三個濃度的絕對回收率分別是85.83％、72.69％、75.57％;相對回收率分別是98.38％、116.54％、115.59％，穩(wěn)定性良好。
　　2、共入組病例106例，結合剔除部分，有效納入64例患者，其中，治療有效50例(78.13％)，無效

7、14例(21.88％);血藥濃度共監(jiān)測110批次，其中安全范圍內(nèi)(1～5.5mg/L)有57批次(41.67％)，＜1 mg/L有10批次(9.26％)，＞5 mg/L有43批次(49.07％);本研究結果顯示臨床治療有效的血藥濃度范圍是(0.83～5.79mg/L);本實驗伏立康唑主要不良反應是轉氨酶升高、視覺障礙、低鉀、低鈉，當谷濃度＞4.53mg/L時，其不良反應的發(fā)生率趨勢增加。以上結果與文獻基本相吻合。
　　3、通過典型

8、案例分析，提示通過伏立康唑濃度監(jiān)測后進行劑量和給藥方案調(diào)整，有效率和安全性均有改善。
　　結論:
　　1、HPLC法建立的伏立康唑的血藥濃度檢測方法操作簡便，結果準確，適用于伏立康唑血藥濃度的監(jiān)測。
　　2、伏立康唑能安全、有效的控制侵襲性真菌感染，但有些病例的血藥濃度與劑量不成正相關，表現(xiàn)出代謝多態(tài)性，個體差異較大，可能與藥物相互作用或基因分型有關，通過血藥濃度監(jiān)測，必要時結合基因檢測，能為臨床提供可靠的數(shù)據(jù)信息，指