伏立康唑的pkpd研究張學會

1、江蘇盛澤醫(yī)院 張學會2014.9.30,,?？扑幬锝涣鳌⒖颠?真菌感染不容忽視,WHO統(tǒng)計，能引起人類疾病的真菌約有270余種，尤其是深部真菌，可侵襲心、肺、血液、胃腸等人體各個器官和系統(tǒng)。真菌感染已成為臨床感染學中不可忽略的一部分。,,,,,,,,侵襲性曲霉病在造血干細胞移植患者中發(fā)病率達17.5%，而死亡率高達87%。念珠菌在院內(nèi)血流感染的主要致病菌中排第4位，但死亡率高居第1位。,,,,,,,,侵襲性真菌感染威脅人類健康

2、,2001-2010年法國侵襲性真菌感染發(fā)病趨勢[2],1.Martin GS, et al. NEJM 2003;348:1546-54.2.Bitar, Lortholary, Strat ,et al. Emerg Infect Dis 2014;20:1149-55.,1979至2001年美國醫(yī)院膿毒血癥流行病學[1],,劑型：,德陽華康藥業(yè)有限公司,麗珠集團麗珠制藥廠,北京博康健基因科技,成都華神,億邦制藥,晉城海斯制藥,輝

3、瑞,,,,第二代三唑類廣譜抗真菌藥物。,伏立康唑（voriconazole ,VRC）,化學結(jié)構：,作用機制：,麥角固醇是真菌保持細胞膜的結(jié)構完整和發(fā)揮膜相關蛋白功能所必需的重要成分。,,抗菌譜：對侵襲性曲霉屬、耐氟康唑的念珠菌屬、鐮胞菌屬、 莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌和新生隱球菌等均 具有較好的抗菌活性； 對毛霉菌等接合菌無效。,兒童侵襲性肺部真菌感染診治

4、指南(2009) IDSA曲霉病治療指南（2008）重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007) 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準(2007),,伏立康唑的藥動學及生物利用度,組織穿透性強,可廣泛滲透入機體組織，穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6L/Kg.,1.Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2.Capitano B et al. A

5、ntimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880,靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換,一項由42位健康男性志愿者參加的隨機、雙盲、平行、安慰劑對照研究。,.Purkins L et al. Antimicrobi Agents Chemothe. 2002;46:2546-2553.,口服吸收迅速而完全，給藥后1-2小時達血藥峰濃度；口服后絕對生物利用率達96%靜注7天后貫序口服給藥，平均血

6、漿谷濃度保持穩(wěn)定,靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換,,開放、隨機、雙向、交叉臨床試驗,研究對象：12例健康男性受試者。,方法：口服伏立康唑200mg Q12h, 6d。服用時分別給予食物和2h內(nèi)禁食，中間間隔7d脫洗期。,一、食物對伏立康唑藥動學影響的研究,高脂早餐（脂肪含量約45克）、低脂早餐（脂肪含量約9克） 7:30,Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazo

7、le,標準午餐 。13:00,高脂晚餐（脂肪含量約50-70克）、低脂晚餐（脂肪含量約9克）18:00、19:10,,,,開放、隨機、雙向、交叉臨床試驗,研究對象：20例健康受試者。,二、CYP2C19基因型與伏立康唑藥動學,,,靜脈與口服400mg伏立康唑,不同CYP2C19基因型人群的藥動學參數(shù),,,,,,,,,,,,,給藥方法：術后第一日靜脈給予伏立康唑6mg/kg,2h靜脈滴注 q12h;第二日立即口服200mg bid,持續(xù)用

8、藥3個月。,采樣時間：第二次靜脈給藥及口服最少5劑的0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h 。,研究對象：13例肺移植患者。,三、肺移植患者生物利用度研究,Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazole,,,,,,,,Population pharmacokinetic analysis.,·,,45.9%,82.9%,,給藥方法：移植術后立即口服

9、或鼻飼200mg bid。,采樣時間：收集口服至少5劑（5-15劑，平均7劑）給藥0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血樣 。,研究對象：15例肝移植患者。,四、肝移植患者伏立康唑藥動學研究,Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazole,15例肝移植患者的血藥濃度時間曲線,肝移植患者的平均血藥濃度,,,肝移植患者的藥動學變化,總清除率、表觀分布容積以及

10、吸收滯后時間隨著術后時間而下降，手術7ｄ后逐漸達穩(wěn)定水平。,,采樣時間：靜脈滴注與口服給藥0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血樣 。,研究對象：免疫力低下的兒童。中性粒細胞減少癥或白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血、骨髓及造血干細胞移植者,免疫低下兒童的生物利用度,,,,,免疫低下兒童的伏立康唑藥動學參數(shù),,,,,免疫低下兒童的伏立康唑藥動學參數(shù),,,,血液惡性腫瘤,中性粒細胞減少<0.5G/L（35）；實體器官移

11、植（3）、腹部手術（3）、慢性肝?。?）、慢性 肺?。?）、糖尿?。?）、人免疫缺陷病毒感染（2）、和開 放的膝蓋骨折（1）無基礎疾?。?,研究對象：55例侵襲性真菌感染患者。,成人侵襲性真菌感染患者伏立康唑藥動學研究,,,1、肺移植患者伏立康唑的生物利用度顯著的降低為45.9%，但術后隨著胃腸功能的恢復，生物利用度迅速上升，約7d達到最高水平82.9 % 肝移植患者的伏立康唑生物利用度較肺移植低。2、免疫低下兒童

12、患者伏立康唑的生物利用度為66%，成人侵襲性真菌感染患者的生物利用度為63 % 。3、食物可降低伏立康唑生物利用度約22%。4、,小 結(jié),,→75.2%,→84.1%,→94.4%,,無統(tǒng)計學差異,伏立康唑的PK/PD研究,根據(jù)藥物PK/PD制定治療方案,PK/PD理論是臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。,依據(jù)PK/PD的抗真菌藥物分類,,Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:

13、1179-1186.,,伏立康唑的PK/PD參數(shù)-AUIC,Andes D, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.,,R2=82%,R2=63%,R2=75%,播散性白色念珠菌感染中性粒細胞缺乏小鼠模型，給予伏立康唑24h后評估體內(nèi)PK/PD參數(shù)%T>MIC、AUC24h/MIC及Peak/MIC的關系。非線性回歸分析表明，AUC

14、/MIC是最佳的療效評估指標。,一項伏立康唑體內(nèi)抗菌活性與藥動學參數(shù)關系的基礎研究——,,伏立康唑PK/PD參數(shù)與治療目標,PK/PD參數(shù)AUIC 值＜25：治療有效率較低。＞25 ：有較好的療效。＞32：療效較佳。,伏立康唑的預期PK/PD參數(shù)AUIC值應在25以上。,治療有效率(%),Carolina Serena,Fe´lix Gilgado, Marc¸et al. AAC. 2006; 50(6):

15、2240-43.,伏立康唑?qū)η咕w外PK/PD新模型,Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,et al.ACC.2012;10:5321-7.,不同劑量伏立康唑PK/PD參數(shù)PTA進行模擬,,Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 ;56(10):5321-7.,,,,達標概率（PTA）表示不同給藥方案達到PK/PD參數(shù)

16、目標值的概率。,伏立康唑治療曲霉菌PK/PD目標值,Siopi, Mavridou, Mouton,et al. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1611-19.,采取三種不同的標準方法對伏立康唑治療曲霉菌藥敏折點進行測試，并用蒙特卡洛模擬人類PK/PD目標值及與毒性反應之間的關系。,,,,,,CLSI:美國臨床實驗室標準化協(xié)會EUCAST:歐洲藥敏試驗委員會MTS：MIC測試條法,,,不同MIC的

17、PK/PD目標值與毒性反應關系,,,,,該體外模型 f AUC12/MIC=24.7以往體內(nèi)模型 f AUC24/MIC=25,相差約2倍，但無統(tǒng)計學差異。,,Identification of factors influencing the pharmacokinetics of voriconazole and the optimization of dosage regimens based on Monte Carlo si

18、mulation in patients with invasive fungal infections,侵襲性真菌感染患者伏立康給藥方案優(yōu)化,研究目的：評價伏立康唑在侵襲性真菌感染患者中群體藥動學特征， 尋找影響伏立康唑PK/PD參數(shù)變化的因素，并對給藥方案進行優(yōu)化 。研究方法：采用蒙特卡洛模擬法（Monte Cadosimulation, MCS）。 在患者人群中對6種給藥方案進行了10000次模擬 。,,MCS對給藥方案

19、的優(yōu)化,,PTA （Probability of target attainment）表示給藥方案對特定MIC達到 AUIC≥25的概率，大于90%的給藥方案是治療的合理選擇。,,,,,MCS對給藥方案的優(yōu)化,Table 4. CFR values for specific dosage regimens for treating specific microorganisms with a target f

20、 AUC24/MIC ≥25.,,CFR (cumulativefractionofresponse) 表示MIC群體達到某一 目標的累積反應分數(shù)。 大于90%的給藥方案是治療的合理選擇。,,,,,總結(jié)與展望,伏立康唑呈時間依賴性，其PK/PD參數(shù)為AUIC，預期目標值≥25（CLSI）。治療曲霉菌感染200mg/q12h，iv或po的給藥方案是有效。念珠菌感染則應選擇 200mg/q12h，iv或 300mg/q

21、12h，po的給藥方案。近幾年有關伏立康唑PK/PD的研究較少，而新模型的開發(fā)將促進其研究的發(fā)展。當前的PK/PD研究均以敏感菌為目標，側(cè)重于療效。而開展以突變菌為目標的MPC PK/PD研究將對于防止耐藥具有重要意義。,參考文獻,1. H. J. Johnson,K. Han,B. Capitano, et al. Voriconazole Pharmacokinetics in Liver Transplant Recipien

22、ts. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 852-9.2. K. Han, Capitano, R. Bies , et al. Bioavailability and Population Pharmacokinetics of Voriconazole in Lung Transplant Recipients. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOT

23、HERAPY. 2010, 4424-313. Thomas J. Walsh, Timothy Driscoll,Peter A. Milligan, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Voriconazole in Immunocompromised Children. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010,

24、4116-23.4. Lynn Purkins, Nolan Wood, Diane Kleinermans, et al. Effect of food on the pharmacokinetics of multiple-dose oral voriconazole. Blackwell Publishing Ltd Br J Clin Pharmacol, 2003, 17-23.5. Ina Scholz,Heike Ob

25、erwittler,Klaus-Dieter Riedel, et al. Pharmacokinetics,metabolism and bioavailability of the triazole antifungal agent voriconazole in relation to CYP2C19 genotype.BJCP, 2009,906-15.6. Andres Pascual,Chantal Csajka,Thie

26、rry Buclin, et al. Challenging Recommended Oral and Intravenous Voriconazole Doses for Improved Ef?cacy and Safety: Population Pharmacokinetics–Based Analysis of Adult Patients With Invasive Fungal Infections. M AJORARTI

27、CLE. 2012;55(3):381-90.,,,參考文獻,1. Siopi, Mavridou, Mouton, et al. JAC.2014; 69: 1611-19.2. Taotao Wang, Siying Chen, Jinyue Sun,et al. JAC.2014; 69: 463-70.3. Ping Liu,Mould. ACC.2014;58:4727-36.4.王陶陶,孫金鑰,陳思穎等.中國藥學雜志.

28、2014;49(3):227-31.5. Hamada, Tokimatsu, Mikamo,et al. J Infect Chemother.2013;19:381-92.6.Bitar, Lortholary, Strat ,et al. Emerg Infect Dis 2014;20:1149-55.7. Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,et al.ACC.2012;10:5321-7.8. W