UGT1A1-28基因多態(tài)性與伊立替康所致不良反應(yīng)及療效的相關(guān)性研究.pdf

1、背景與目的：
　　藥物遺傳多態(tài)性包括藥物代謝酶、受體及靶標(biāo)的多態(tài)性,它們的存在導(dǎo)致了藥物治療中的療效與不良反應(yīng)的個(gè)體差異性。藥物基因組學(xué)是在藥物遺傳多態(tài)性的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái),主要研究基因序列的差異及其對(duì)藥效的影響,在基因水平上揭示這些差異的現(xiàn)象。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑伊立替康(Irinotecan,CPT-11),最早用于治療晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移大腸癌,近年來(lái)已廣泛應(yīng)用各種實(shí)體瘤的治療,如肺癌、胃癌、宮頸癌等惡性腫瘤等。但是其特征性的毒副作用

2、遲發(fā)性腹瀉限制了其更廣泛的應(yīng)用,研究發(fā)現(xiàn)UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康化療相關(guān)毒副反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。本研究的目的是檢測(cè)惡性腫瘤患者UGT1A1的分布情況,探討其與毒性反應(yīng)及療效間的關(guān)系。
　　材料與方法：
　　收集2011年12月至2012年12月在北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科診治中心應(yīng)用伊立替康化療的惡性腫瘤患者全血標(biāo)本,共42例。提取全血中的DNA,采用PCR技術(shù)擴(kuò)增基因,直接測(cè)序法測(cè)定UGT1A1的基因啟動(dòng)區(qū)子區(qū)TATA盒(TA

3、)的重復(fù)序列次數(shù)。病例入組后,觀察患者毒副反應(yīng)的發(fā)生并進(jìn)行療效評(píng)價(jià),分析基因多態(tài)性結(jié)果并進(jìn)行UGT1A1*28基因多態(tài)性與伊立替康所致不良反應(yīng)及療效的相關(guān)性研究。
　　結(jié)果：
　　1.UGT1A1分布情況本研究共收集42例患者血標(biāo)本,TA6/6正常野生型32例(76.2％),TA6/7雜合基因型10例(23.8%),TA7/7純合突變型0例。
　　2.不良反應(yīng)發(fā)生情況42例腫瘤患者中12例(28.6%)發(fā)生了遲發(fā)性腹瀉

4、,其中Ⅰ-Ⅱ度10例(24.8%),Ⅲ-Ⅳ度2例(4.8%);36例(85.7%)發(fā)生了中性粒細(xì)胞減少,其中Ⅰ-Ⅱ度25例(59.5%),Ⅲ-Ⅳ度11例(26.2%)。
　　3.UGT1A1基因型與不良反應(yīng)的關(guān)系TA6/6與TA6/7基因型相比,總體遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率降低(18.8%vs60%,P=0.033,);Ⅲ-Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯降低,(15.6%vs60%,P=0.022);兩個(gè)基因型相比,Ⅲ-Ⅳ度遲發(fā)性腹瀉的發(fā)

5、生率及總體中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,分別是0%vs20%,84.4%vs90%,P>0.05。
　　4.劑量強(qiáng)度與不良反應(yīng)的關(guān)系≥75mg/m2/w與50-74mg/m2/w、<50mg/m2/w相比,中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯升高,分別是95.8%vs81.8%vs57.1%,相比之后P分別為0.028和0.033;遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率分別是41.7%vs18.2%vs0%,,相比之后P分別為0.066和0.259,P>

6、0.05,統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)明顯差異。
　　5.UGT1A1基因型與療效的關(guān)系避免混雜因素后可評(píng)價(jià)療效的患者為26例,其中CR0例,PR6例,SD10例,PD10例,有效率為23.1%(6/26);基因TA6/6野生型與TA6/7雜合型在客觀緩解率上分別是25%和16.7%,疾病控制率分別是65%和50%,均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。
　　結(jié)論：
　　1.本研究表明,UGT1A1基因啟動(dòng)子TA6/6野生型最為常見(jiàn),TA6/7

7、雜合型次之,未發(fā)現(xiàn)TA7/7純合突變型。
　　2.遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生與劑量強(qiáng)度無(wú)明顯相關(guān)性,UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性是腹瀉危險(xiǎn)因素,TA6/7型基因患者遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率增加。
　　3.中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生與劑量強(qiáng)度呈正相關(guān),劑量強(qiáng)度越大的患者可能越易發(fā)生中性粒細(xì)胞的減少,同時(shí)TA6/7型基因增加重度(Ⅲ-Ⅳ度)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率。
　　4.基因型TA6/6野生型和TA6/7雜合型在伊立替康治療近期療效上無(wú)明顯相