新5-羥色胺4受體激動劑SHR116958促進胃腸蠕動的藥理作用.pdf

1、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT；or serotonin)是重要的神經遞質和旁分泌激素(paracrine hormone)，主要作用于大腦和外周器官。它不均勻地分布在整個中樞神經系統(tǒng)并參與許多中樞神經系統(tǒng)調節(jié)過程，在外周5-羥色胺不僅調節(jié)自律性功能，還調節(jié)平滑肌纖維的收縮和舒張，而且主要作用于胃腸道和脈管系統(tǒng)。 5-羥色胺是調節(jié)胃腸運動的重要介質，它通過各種受體亞型調節(jié)胃運動和胃排空。迄今為止，已

2、鑒定的5-羥色胺受體亞型為14個。刺激5-HT1B/1D受體會使人和犬的胃產生順應性，并且延遲人的胃排空。阻斷5-HT3受體會抑制人的胃腸運動性。而刺激5-HT4受體會引起人和犬的胃腸收縮動作并提高胃排空率。一般認為5-HT1B/1D和5-HT7受體松弛胃平滑肌，而5-HT2、5-HT3和5-HT4受體則對胃平滑肌活動性起到收縮作用。 一直以來對動物模型和人的研究結果提示，腸內5-羥色胺能促進腸推進運動和增加分泌腸內水和電解質，

3、并最終導致排便，有時甚至是腹瀉。結腸運動和其內分泌變化以及5.羥色胺的增加主要由5-HT4受體和5-HT3受體。刺激消化道5-HT4受體會對胃腸道平滑肌肌緊張度有顯著的影響。 當腹部迷走傳入神經激活時，會刺激中樞神經系統(tǒng)的嘔吐中樞，這提示5-HT4受體可能在嘔吐反應中起重要作用。 在對豚鼠的帶有粘附性腸肌叢的縱肌條帶進行研究時發(fā)現(xiàn)，5-HT4受體激動劑通過刺激乙酰膽堿的釋放導致平滑肌的收縮，而在食道，5-HT4受體激動劑

4、會直接作用在平滑肌上引起c-AMP依賴性松弛。 苯甲酰胺類5-HT4受體激動劑是臨床上用于治療胃腸功能紊亂的有效藥物，其中西沙比利(cisapride)由于其心臟毒性被退出醫(yī)藥市場。目前臨床常用的促胃腸蠕動的5-HT4受體激動劑藥物是莫沙比利(mosapride)。 本課題研究的是國內制藥企業(yè)研發(fā)的新藥，莫沙比利的類似化合物5-HT4受體激動劑SHR116958。本研究試圖通過多種整體和離體動物模型，確證SHR11695

5、8促進腸蠕動作用和對抑制腸蠕動藥物的對抗作用，探討其作用機制，為注冊新藥提供實驗支持證據。 目的：通過多種整體和離體動物模型，研究SHR116958促進胃腸蠕動的藥理作用以及其對消化道組織的受體作用機制。 方法和結果： 一、藥效學研究： SHR1169580.02～0.20mg/kg組呈劑量依賴性地顯著提高一月齡小鼠腸管炭末推進率，0.06和0.20mg/kg組與對照組比較有顯著或非常顯著的差別。

6、 SHR1169580.02～0.20mg/kg劑量組顯著提高了三月齡小鼠腸管炭末推進率，且呈劑量依賴性，各個組與對照組比較有顯著或非常顯著的差別。 SHR1169580.20mg/kg組酚紅胃排空率明顯提高，與對照組相比有顯著性差別。0.06mg/kg組酚紅胃排空率也高于對照組，但與對照組比沒有統(tǒng)計學意義，而且0.02～0.20mg/kg劑量組呈現(xiàn)量-效關系。 僅2.0mg/kg的SHR116958組使小鼠排出的

7、糞粒數(shù)與對照組比有顯著性差別，顯示促進腸蠕動作用。 二、作用機制探討 1.8mg/kg的SHR116958組顯著降低了小鼠旋轉后高嶺土攝入量。 SHR116958的1.80mg/kg組反轉了派波色羅4.5mg/kg組抑制腸管炭末推進率的作用。SHR116958的1.80mg/kg組明顯對抗了阿托品0.3mg/kg組、嗎啡5mg/kg組、紅霉素25mg/kg組、順鉑5mg/kg組抑制腸管炭末推進率的作用。

8、 SHR116958的0.6mg/kg、1.8mg/kg和6.0mg/kg組自發(fā)活動后的各項參數(shù)與旋轉組相比有顯著性或非常顯著性差別，且呈劑量依賴性。莫沙比利6.0mg/kg組和昂丹司瓊0.5 mg/kg組自發(fā)活動后的各項參數(shù)與旋轉組相比有顯著性或非常顯著性差別。先給予抑制腸蠕動的藥物如派波色羅后，再給予受試藥時，自發(fā)活動后的各項參數(shù)與單獨給予派波色羅時相比有顯著性或非常顯著性差別。用其他藥物如嗎啡、順鉑、紅霉素、他莫昔芬和阿托品等也

9、做了相似的實驗，也得到類似的結果。 在豚鼠離體回腸收縮抑制實驗中，只給予受試藥時和先給予抑制腸蠕動的藥物后再給予受試藥時，相對于預處理時的張力％呈劑量依賴性地遞減。 結論：小鼠腸管炭末推進實驗、小鼠酚紅胃排空實驗、對抗抑制腸蠕動和止嘔吐藥物實驗、旋轉后自發(fā)活動實驗和旋轉后異食癖實驗結果均不同程度地表明，不同劑量給予SHR116958促進胃腸推進，并呈現(xiàn)劑量依賴性，幾乎沒有明顯的毒性反應，與擬治療功能性消化不良伴有胃灼熱、