乳腺癌原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶ER、PR、HER2表達(dá)不一致性研究.pdf

1、研究背景和目的:
　　乳腺癌是全世界癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因之一。也是女性病人因腫瘤死亡的第二大病因。根據(jù)國(guó)際準(zhǔn)則，預(yù)測(cè)預(yù)后和對(duì)病人的輔助治療方案的選擇，目前基于以下預(yù)后因素[年齡，激素受體狀態(tài)，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的表達(dá)，腫瘤大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況]。在這些因素中的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目是最有力的預(yù)后因素。此外，與淋巴結(jié)陰性的患者相比，淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者復(fù)發(fā)后生存期明顯縮短，表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不僅是疾病復(fù)發(fā)概率增加的一個(gè)標(biāo)志也

2、可以作為腫瘤侵襲性表型的標(biāo)記物。
　　乳腺癌輔助治療方案的選擇是基于乳腺癌穿刺活檢或手術(shù)切除的原發(fā)灶標(biāo)本的分子生物學(xué)標(biāo)志物的表達(dá)情況。雌激素受體(ER)，孕酮受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)是用于預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后和決定乳腺癌治療方案的生物學(xué)標(biāo)志物。例如，化療常用于激素受體陰性或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的病人。相應(yīng)的，內(nèi)分泌治療用于雌激素受體陽(yáng)性的病人，抗HER2（曲妥珠單抗）靶向治療用于HER2擴(kuò)增的病人。然而，60％的病人并未

3、從內(nèi)分泌治療獲益，并且只有30-40％的病人從曲妥珠單抗靶向治療獲得明顯的臨床療效。導(dǎo)致治療失敗的重要原因之一可能是因?yàn)樵l(fā)灶的生物學(xué)標(biāo)志物與轉(zhuǎn)移灶的生物學(xué)標(biāo)志物表達(dá)不一致（例如:ER/PR陽(yáng)性的原發(fā)灶對(duì)應(yīng)的卻是ER/PR陰性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶）。目前，臨床對(duì)乳腺癌病例受體表達(dá)情況的判斷主要依靠原發(fā)灶的檢測(cè)，而對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中ER、PR、HER2的確切表達(dá)狀況了解甚少。
　　本研究的目的是評(píng)估乳腺癌原發(fā)灶與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的生物學(xué)標(biāo)志

4、物不一致性，并探討生物學(xué)標(biāo)志物不一致性對(duì)患者預(yù)后的影響。鑒于目前乳腺癌治療耐藥性的存在，我們將進(jìn)一步探討生物學(xué)標(biāo)志物不一致性是否是造成耐藥性的原因之一。
　　研究方法:
　　一、病例選擇
　　選擇2004年1月-2007年12月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬一院腫瘤外科行乳腺癌根治術(shù)的病人Ⅱ-Ⅲ期(pT1-3N0-3M0)，選取其中符合入組標(biāo)準(zhǔn)的209例病人入組。本實(shí)驗(yàn)研究。全部病例均為女性，中位年齡為50歲(30-74歲)。原發(fā)

5、腫瘤最大徑中位數(shù)3cm(1-6cm)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1-3個(gè)102例(49％)，≥4個(gè)107例(51％)。Ⅱ期100例(48％)，Ⅲ期109例(52％)。雌激素受體陽(yáng)性126例(60％)，陰性74例(36％)，不明確9例(4％)。孕激素受體陽(yáng)性112例(53％)，陰性83例(40％)，不明確14例(7％)。HER2表達(dá)3+共30例(14％)，1+，2+共163例(78％)，不名確16例(8％)。經(jīng)系統(tǒng)化療及內(nèi)分泌治療78例(37％)，僅進(jìn)行

6、化療107例(51％)，僅行內(nèi)分泌治療1例，未經(jīng)系統(tǒng)治療23例(11％)。
　　二、實(shí)驗(yàn)階段
　　免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn):檢測(cè)乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶標(biāo)本ER、PR、HER2蛋白表達(dá)情況
　　三、分析階段
　?。ㄒ唬┓治鋈橄侔┰l(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶ER、PR、HER2表達(dá)不一致情況。
　?。ǘ┦占?09例病人的臨床病理資料，結(jié)合患者愈后及治療情況和ER、PR、HER2表達(dá)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為

7、SPSS19.0。
　　結(jié)果:
　　1、乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶生物學(xué)標(biāo)志物不一致性分別ER:25.00％(50/200), PR:28.87％(56/194)和HER2:13.99％(27/193)。
　　2、ER陽(yáng)性無(wú)論在乳腺癌原發(fā)灶還是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶都是改善生存的獨(dú)立愈后因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((x2=12.039，P=0.001; x2=5.377，P=0.020)。
　　3、PR陽(yáng)性在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶是改善

8、生存的獨(dú)立愈后因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=11.253，P=0.001)
　　4、PR原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均陽(yáng)性的病人總生存率明顯優(yōu)于PR原發(fā)灶陽(yáng)性但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶陰性的病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=9.803，P=0.002)。
　　5、化療是對(duì)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌病人的獨(dú)立預(yù)后因素，無(wú)論ER、PR、HER2在乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶表達(dá)情況如何(x2=16.858，P=0.000)。6、對(duì)于ER在乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

9、移灶均陽(yáng)性的病人，接受內(nèi)分泌治療患者的預(yù)后明顯優(yōu)于未接受內(nèi)分泌治療的病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=16.510，P=0.000)。
　　7、對(duì)于ER在原發(fā)灶表達(dá)陽(yáng)性但在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶表達(dá)陰性的病人是否進(jìn)行內(nèi)分泌治療的預(yù)后無(wú)明顯差異(x2=0.134，P=0.714)。
　　8、PR在乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均陽(yáng)性的病人，接受內(nèi)分泌治療患者的預(yù)后明顯優(yōu)于未接受內(nèi)分泌治療的病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=14.917，P=0.00

10、0)。
　　9、對(duì)于PR在原發(fā)灶表達(dá)陽(yáng)性但在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶表達(dá)陰性的病人是否進(jìn)行內(nèi)分泌治療的預(yù)后無(wú)明顯差異(x2=0.004，P=0.951)。
　　10、對(duì)于乳腺癌原發(fā)灶PR陰性但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶PR陽(yáng)性的病人，接受內(nèi)分泌治療的病人的預(yù)后也優(yōu)于未接受內(nèi)分泌治療的病人(x2=3.343，P=0.067)，考慮到接受內(nèi)分泌治療的病人只有8例，可能是造成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。
　　11、對(duì)于原發(fā)灶PR陽(yáng)性的病人接受內(nèi)分泌治療后

11、，PR淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人的預(yù)后明顯優(yōu)于淋巴結(jié)陰性的病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=18.500，P=0.000)。
　　結(jié)論:
　　乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶生物學(xué)標(biāo)志物表達(dá)不一致現(xiàn)象確實(shí)存在。PR陽(yáng)性表達(dá)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶具有重要的意義，PR表達(dá)在原發(fā)灶表達(dá)陽(yáng)性但在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為陰性是預(yù)后不良的表現(xiàn)。乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶生物學(xué)標(biāo)志物表達(dá)不一致的病人預(yù)后不佳，很可能是因?yàn)闆](méi)有得到恰當(dāng)?shù)闹委?。因此?duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的生物學(xué)標(biāo)志進(jìn)行