DDAH1、CYP2J2和EPHX2基因多態(tài)性與肺癌相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景：
　　 肺癌嚴(yán)重危害著人類健康，針對(duì)其遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素的研究對(duì)于肺癌的早期診斷和治療有重要的意義。一氧化氮合酶（NOS）和一氧化氮（NO）在肺癌發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。非對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）作為內(nèi)源性NOS抑制劑，可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制NO產(chǎn)生。二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶1（DDAH1）代謝ADMA生成瓜氨酸和二甲胺，在血漿和組織ADMA濃度調(diào)節(jié)中起著主要作用。DDAH1啟動(dòng)子區(qū)-396位有一GCGT插入/缺失多

2、態(tài)性（-396 4N I/D），這一多態(tài)性可能通過調(diào)節(jié)DDAH1表達(dá)水平參與肺癌發(fā)生和發(fā)展。
　　 表氧化廿碳烯酸（EETs）是除NO以外的另一種血管舒張因子，由花生四烯酸經(jīng)細(xì)胞色素P450表氧化酶代謝生成。新近的研究顯示，EETs抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤增殖、移行，促進(jìn)血管新生，上調(diào)一氧化氮合酶的表達(dá)，因此在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。CYP2J2是人類重要的CYP表氧化酶，其啟動(dòng)子區(qū)G-50T多態(tài)性與血漿EETs水平密切相

3、關(guān)。EETs主要經(jīng)EPHX2編碼表達(dá)的可溶性表氧化水解酶進(jìn)一步代謝生成相應(yīng)的二羥基廿碳烯酸（DHET）。EPHX2 G860A多態(tài)性與其酶活性相關(guān)。因此CYP2J2和EPHX2基因多態(tài)性可能通過調(diào)節(jié)EETs與肺癌相關(guān)。
　　 研究目的：
　　 探討DDAH1的啟動(dòng)子區(qū)-396 4N I/D多態(tài)性、CYP2J2基因啟動(dòng)子區(qū)G-50T多態(tài)性和EPHX2基因G860A多態(tài)性分別與肺癌發(fā)生的關(guān)系。
　　 研究方法：

4、>　　 收集了經(jīng)病理檢查確診為肺癌的457例患者和300例健康體檢人群作為對(duì)照組，采集研究對(duì)象臨床資料并抽取靜脈血，分離白細(xì)胞后，提取基因組DNA，采用Tagman探針法檢測(cè)研究對(duì)象DDAH1的啟動(dòng)子區(qū)-396 4N I/D多態(tài)性、CYP2J2基因啟動(dòng)子區(qū)G-50T多態(tài)性和EPHX2基因G860A多態(tài)性，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　 結(jié)果：
　　 肺癌患者DDAH1啟動(dòng)子區(qū)的-396 4N I/D多態(tài)性中I的等位基因頻率顯

5、著高于對(duì)照組（15.1% vs 11.0%，P=0.022）；具有DDAH1的啟動(dòng)子區(qū)-396 4N D/I或I/I基因型的吸煙人群，其發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于-396 4N D/D基因型非吸煙患者，OR值為15.328 (95%CI：7.647-30.724），在排除其它因素后的校正OR值為6.76 (95%CI：3.018-15.139）。與對(duì)照人群相比，非小細(xì)胞肺癌組CYP2J2啟動(dòng)子區(qū)G-50T多態(tài)性中T等位基因頻率顯著增高（5.

6、8% vs 3.5%，P=0.042），而小細(xì)胞肺癌組人群EPHX2 860A等位基因頻率顯著低于對(duì)照組人群（12% vs 21.67%，P=0.026），多元回歸分析方法顯示，小細(xì)胞肺癌的發(fā)生與EPHX2 G860A多態(tài)性顯著相關(guān)（校正OR值=0.374，95%CI：0.142-0.984，P=0.046）。
　　 結(jié)論：
　　 DDAH1的啟動(dòng)子區(qū)-396 4N I/D多態(tài)性與吸煙人群的肺癌發(fā)生密切相關(guān)，提示這一多態(tài)