氯維地平靜脈注射用脂肪乳的研究.pdf

1、氯維地平(Clevidipine)是二氫吡啶類鈣拮抗劑,可選擇性抑制動脈血管平滑肌細胞外的Ca+內流,從而降低動脈壓[1,2]。它在水中難溶,但具有一定的脂溶性,因此可以脂肪乳作為其載體制備成制劑。盡管目前國外已上市氯維地平脂肪乳制劑,但其質量仍需進一步提高。問題來自兩個方面:首先,產品的粒徑不均一,容易出現(xiàn)乳滴團聚現(xiàn)象,不易儲存,給臨床應用帶來了安全性隱患;其次,油和磷脂均容易發(fā)生氧化,在制備和儲存過程中發(fā)生水解,且油脂乳化作用的降低

2、,還會使藥物無法完全被包裹,進而增加藥物的降解。本文研究了一種氯維地平靜脈注射用脂肪乳,有效地改善了粒徑的均一性,并在一定程度上降低了藥物和脂質的降解,從而提高了乳劑的質量。具體內容為:
　　(1)氯維地平脂肪乳制劑的處方前研究。首先,建立了氯維地平及其制劑中藥物含量的HPLC測定方法,該方法專屬性好,線性范圍為5~80μg/ml,R2=0.9993,回收率為98.5％,RSD=1.66%,符合藥物制劑中藥物含量測定方法學要求。其

3、次,進行了氯維地平理化性質的研究,結果表明氯維地平在中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)中的溶解度高于在大豆油(屬于長鏈脂肪酸甘油三酯)中,它易受光照、高溫、氧化條件的影響,在中強酸中也不穩(wěn)定。
　　(2)氯維地平脂肪乳制劑的處方研究。加入維生素E(VE)和硫代硫酸鈉作抗氧劑時,乳劑表面有油滴漂浮;加入0.02%的硫辛酸,可以明顯減少藥物和脂質的降解。最終確定處方為:氯維地平(0.05%)、硫辛酸(0.02%)、大豆油(10%)、MCT(

4、10%)、蛋黃卵磷脂(1.2%)、甘油(2.25%)、油酸(0.06%)、EDTA-2Na(0.005%)以及注射用水。
　　(3)氯維地平脂肪乳制劑的工藝研究。優(yōu)化后的工藝條件為:在75℃溫度下制備油相,在70℃溫度下制備水相,油水混合5min,15500rpm高速剪切5min得初乳,將初乳用0.1mol/LNaOH溶液調節(jié)pH至9.2,采用高壓微射流設備進行進一步勻質,壓力為1000bar,循環(huán)6次,得到終乳,裝瓶、灌封、12

5、1℃滅菌15min。使用高壓微射流制備氯維地平脂肪乳制劑更均一,且耗時短、易放大至工業(yè)化生產。
　　(4)對自制氯維地平脂肪乳制劑進行表征及質量評價。激光粒度儀測定氯維地平脂肪乳的粒徑為269.55±1.77(nm)、多分散系數(shù)PDI為0.07±0.01、zeta電位為-40.30±0.57(mV)。DSC和XRD分析結果表明氯維地平在脂肪乳中可能以非晶型狀態(tài)存在。雜質限度:游離脂肪酸<5mmol/L,過氧化值<2.5mmol/L

6、,甲氧基苯胺值<2.2.
　　(5)氯維地平脂肪乳制劑的穩(wěn)定性研究。考察了制劑在高溫、冷凍、光照、低溫條件下的穩(wěn)定性,研究結果表明:高溫、光照條件會使藥物含量減小,雜質增加;冷凍條件下脂肪乳發(fā)生了分層現(xiàn)象;在低溫條件下各項指標改變不明顯。2個月加速試驗結果表明,氯維地平脂肪乳的粒徑、PDI、zeta電位變化均不明顯,藥物含量略微降低、有關物質也有所增加。從稀釋穩(wěn)定性結果來看,氯維地平脂肪乳制劑采用0.9%氯化鈉溶液稀釋后,粒徑明顯