石菖蒲有效單體β-細(xì)辛醚在家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、研究背景：芳香開(kāi)竅藥石菖蒲具有醒腦開(kāi)竅之功效，臨床上被廣泛應(yīng)用于癲癇、健忘、中風(fēng)失語(yǔ)、耳鳴、老年性癡呆等中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥，大量研究表明石菖蒲對(duì)治療腦病有確切的效果。我們成功篩選并提取得到純度達(dá)99.55％的石菖蒲主要有效成分β-細(xì)辛醚單體，且通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)表明β-細(xì)辛醚對(duì)CNS具有確切的藥理作用，并對(duì)β-細(xì)辛醚的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了初步的探討。結(jié)果表明，β-細(xì)辛醚在正常和局部腦缺血模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程均屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的一室開(kāi)放模型

2、，并具有相似的特征：吸收、分布快，消除迅速，極易透過(guò)血腦屏障，大腦是其重要的分布器官。 研究目的：通過(guò)研究石菖蒲有效單體β-細(xì)辛醚在正常家兔體內(nèi)的轉(zhuǎn)化排泄情況、整體藥動(dòng)學(xué)以及在腦各部分(海馬、皮質(zhì)、小腦、腦干、丘腦)的分布代謝情況，以求揭示其在家兔體內(nèi)的轉(zhuǎn)化過(guò)程和在大腦各部位的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，試圖闡明其藥理作用的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)。 研究方法：采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(GC-MS法)測(cè)定正常家兔靜脈注射β-細(xì)辛醚后，0-6h、6-1

3、2h、12-24h尿、糞和膽汁內(nèi)的藥物成分以及排泄比例；采用高效液相色譜法(HPLC法)測(cè)定β-細(xì)辛醚靜注入正常家兔體內(nèi)后在4，7，10，13，16，20，30，40，60，90，120，180，240，300min各時(shí)點(diǎn)的血漿中的藥物濃度，以及在1h，2h，3h，4h，5h各時(shí)點(diǎn)的腦組織(包括海馬、皮質(zhì)、小腦、腦干、丘腦)中的藥物濃度，運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)軟件DASver2.0進(jìn)行參數(shù)模擬，得出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 研究結(jié)果：①β-細(xì)辛醚在

4、家兔體內(nèi)約有22％轉(zhuǎn)化為α-細(xì)辛醚；在尿、糞、膽汁中均有排泄，尿中約占60％，糞中約占25％，膽汁中約占15％；大部分在12h內(nèi)排泄出體外；性別對(duì)β-細(xì)辛醚的轉(zhuǎn)化排泄無(wú)影響。②β-細(xì)辛醚在正常家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的三室開(kāi)放模型。血漿消除半衰期(t1/2)為82.834min，其中，快分布相半衰期(t1/2α)為1.605min，慢分布相半衰期(t1/2β)為9.124min，消除相半衰期(t1/2γ)為61.859m

5、in，消除速率常數(shù)(Kel)為0.008min-1。③β-細(xì)辛醚在正常家兔腦內(nèi)各部分(海馬、皮質(zhì)、小腦、腦干、丘腦)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程均屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的二室開(kāi)放模型。其中，在海馬、皮質(zhì)、腦干、丘腦、小腦的半衰期(t1/2)分別為1.300h、1.937h、7.142h、2.832h和8.149h。研究結(jié)論：石菖蒲有效單體β-細(xì)辛醚在家兔體內(nèi)部分轉(zhuǎn)化為α-細(xì)辛醚，主要由尿排出，排泄較快，無(wú)明顯性別差異。β-細(xì)辛醚在正常家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)

6、過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的三室模型，具有吸收快、分布快的特點(diǎn)，與冰片、麝香相比，石菖蒲屬“芳香走竄”性較強(qiáng)的醒腦開(kāi)竅藥。β-細(xì)辛醚可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，大腦是其重要的分布器官，有相當(dāng)范圍相當(dāng)濃度的分布，并且較為穩(wěn)定，代謝較慢。在腦內(nèi)各部分(海馬、皮質(zhì)、小腦、腦干、丘腦)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程均屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的二室開(kāi)放模型，似說(shuō)明β-細(xì)辛醚對(duì)腦具有特殊的親和性。其中，在與思維語(yǔ)言、學(xué)習(xí)記憶等密切相關(guān)的海馬和皮質(zhì)中濃度高，代謝快，在產(chǎn)生睡眠-覺(jué)