Hemay014在大鼠體內的藥代動力學研究.pdf

1、目的：建立前藥hemay014 的有效代謝物thalidomide在生物樣品中的測定方法，并研究hemay014給藥后，thalidomide在大鼠體內的吸收、分布、消除和排泄的情況，為進一步的研究與開發(fā)提供依據(jù)。 方法：大鼠給藥hemay014后，采集不同時間點的血液和組織臟器等樣品，收集不同時間段的尿液、膽汁和糞便；用高效液相色譜法測定組織和體液中的代謝物。thalidomide的濃度，用“3P97”藥代動力學程序擬合并計算

2、藥代動力學參數(shù)。 結果：高效液相色譜法測定thalidomide方法的日內、日間精密度均小于10％，最低檢測限為0.6 ng，在0.2～20μg·ml<'-1>范圍內線性關系良好，平均血漿回收率為96.4％，組織、膽汁、尿液及糞便中的回收率均大于80％，內標平均血漿回收率為104.8％，血漿樣品在室溫放置6小時，4℃、-20℃條件下儲存1周均穩(wěn)定。 大鼠靜脈給藥hemay014能夠快速完全轉化成有效代謝物thalidom

3、ide，與靜脈注射等摩爾劑量thalidomide的藥代動力學相比，二者的動力學參數(shù)無差異，表明hemay014沒有改變thalidomide的基本藥代動力學特征。大鼠靜脈注射hemay014后體內thalidomide的血藥濃度-時間曲線符合二室模型，雌雄大鼠體內基本動力學行為相同，t<,1/2α>為1.48～2.8 min，t<,1/2β>為167～178 min，表觀分布容積V<,d>為0.87～1.06 L·kg<'-1>，體內

4、消除慢，CL<,s>為0.0036～0.0044 L·kg<'-1>·min<'-1>。Hemay014灌胃給藥體內thalidomide擬合的血藥濃度．時間曲線符合一室模型，雌雄大鼠體內基本動力學行為相同，達峰時間T<,p>間于29～100 min，t<,1/2ka>為5.0～32 min，t<,1/2ke>為206～570 min，生物利用度為31％～74％，AUC、FX<,0>、C<,max>隨劑量成比例增長；與thalidomi

5、de灌胃給藥相比，有效代謝物thalidomide在體內生物利用度更高，平均提高了31％，進入體內的藥物量更多，達峰濃度更高。Hemay014給藥后，thalidomide在大鼠體內分布廣泛，其中肝、腸、腎、腦等組織濃度較高。尿糞總排泄量只有0.23％，膽汁中幾乎沒有原形thalidomide排泄。 結論：采用高效液相色譜法測定thalidomide分離度好、專屬性高、穩(wěn)定性好、方法回收率高。Hemay014在雌雄大鼠體內基本動