洛伐他汀在巴馬香豬體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究.pdf

1、臨床前藥代動力學(xué)研究是新藥評價的重要組成部分，進行藥代動力學(xué)研究首先要選擇合適的實驗動物。國內(nèi)目前臨床前藥代動力學(xué)的研究，多采用犬或猴進行實驗，未見應(yīng)用小型豬進行相關(guān)研究的報道，這可能與尚未對小型豬進行這方面的比較研究有關(guān)。本文選用一種臨床上治療動脈粥樣硬化的常用藥物——洛伐他汀，對其在巴馬香豬體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為進行初步探討，以期為巴馬香豬作為臨床前心血管藥物藥代動力學(xué)研究的實驗動物提供實驗資料。研究內(nèi)容及結(jié)果如下： 1、建立

2、了專屬、靈敏、簡便、快速的RP-HPLC法，用以測定巴馬香豬血漿中洛伐他汀的濃度。其方法為：1.0ml血漿樣品經(jīng)液—液萃取后，以乙腈-磷酸二氫鈉(60：40；pH4.5)為流動相；AgilentODSHypersilC18柱(250×4.6mm,5μm)為固定相；流速1.0ml/min；柱溫50±0.5℃；檢測波長238nm進行測定。該方法最低檢測限為1ng/ml，方法回收率大于95％，日內(nèi)各濃度的RSD均小于6％，日間各濃度的RSD均

3、小于5％，每個測試時間為8min。 2、采用上述建立的RP-HPLC法，對巴馬香豬體內(nèi)藥動學(xué)進行研究。分別采用單次給藥與多次給藥二種給藥方法，以RP-HPLC法測定巴馬香豬體內(nèi)不同時刻的血藥濃度，并以3P97藥代動力學(xué)統(tǒng)計軟件計算藥代動力學(xué)參數(shù)。其中，單次給藥以兩個劑量(2.4mg/kg，6.0mg/kg)對5頭巴馬香豬單次灌胃給藥。其結(jié)果表明，洛伐他汀在巴馬香豬體內(nèi)的動力學(xué)過程主要符合權(quán)重為1/C2的一級速率二室開放模型。Tm

4、x分別為(2.79±0.23)，(2.50±0.32)h；Cmax分別為(10.32±.5)，(24.14±8.01)ng/ml；T1/2α分別為(2.36±0.13)，(2.12±0.11)h；T1/2β分別為(6.46±0.15)，(5.39±0.84)h；AUC分別為(108.7±11.42)，(206.7±227.3)(ng/ml)*h。對于多次給藥，采用連續(xù)七天以同一劑量(2.4mg/kg)灌胃給藥給5頭巴馬香豬。其結(jié)果表明，

5、第一天和第七天的藥代動力學(xué)參數(shù)Tmx分別為(2.73±0.54)，(2.67±0.21)h；Cmax分別為(10.03±1.16)，(12.00±0.99)ng/ml；T1/2α分別為(2.21±0.61)，(2.35±0.2)h；T1/2β分別為(5.12±0.37)，(5.16±0.54)h；AUC分別為(116.21±4.81)，(120.9±7.39)(ng/m1)*h；Css為1.37ng/ml。同時，比較上述多次給藥和單次給

6、藥藥動參數(shù)，對其Tmax、Cmax、AUC、T1/2等進行t檢驗，均無顯著性差異(P＞0.05)，表明如按上述劑量給藥于巴馬香豬，體內(nèi)不存在藥物的蓄積性。 3、本試驗中巴馬香豬代謝過程符合一級速率的二室開放模型。將巴馬香豬與人口服洛伐他汀的藥代動力學(xué)參數(shù)進行比較，發(fā)現(xiàn)二者相似之處在于：多劑量口服給藥無蓄積、不改變藥代動力學(xué)規(guī)律；達峰時間無顯著差異。但洛伐他汀在巴馬香豬的吸收速度約為正常人的0.6，消除速度為正常人的1.5-2倍。