核苷(酸)類似物停藥復(fù)發(fā)慢性乙型肝炎的臨床特點.pdf

1、背景和目的：慢性乙型肝炎是我國發(fā)病率較高的一種傳染性疾病，嚴重威脅著人民的生活健康。2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1-59歲一般人群乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18％，5歲以下兒童的HBsAg為0.96％。據(jù)此推算，我國現(xiàn)：有的慢性乙型肝炎病毒感染者約9300萬人，其中CHB患者約2000萬例。
　　 乙型肝炎病毒(HBV)進入機體后，通過激活免疫系統(tǒng)清除受感染的肝細胞，從而造成肝細胞的變性、壞死，引

2、起肝炎慢性化的主要原因是HBV的持續(xù)感染。因此，抗病毒治療成為慢性乙型肝炎的治療關(guān)鍵。目前抗HBV治療的藥物主要是干擾素和核苷(酸)類似物兩大類。干擾素療程較短，但大多數(shù)患者療效欠佳，且副作用較多。因此患者往往需長期服用核苷(酸)類似物，但停藥后病毒復(fù)制仍可重新恢復(fù)，出現(xiàn)病毒反跳，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，甚至病情惡化出現(xiàn)肝功能衰竭導(dǎo)致死亡。然而關(guān)于核苷(酸)類似物停藥復(fù)發(fā)患者的臨床特征及其相關(guān)因素尚缺乏充分研究。
　　 為深入了解慢性乙型

3、肝炎患者核苷(酸)類似物抗病毒治療停藥復(fù)發(fā)的臨床特征及相關(guān)因素，我們進行了本研究。
　　 對象和方法：采用橫斷面回顧性研究方法，統(tǒng)計濟南市傳染病醫(yī)院2011年1-12月服用核苷(酸)類似物停藥后慢性乙型肝炎復(fù)發(fā)住院治療的患者。調(diào)查其性別、年齡、戶籍、醫(yī)療保險種類，記錄用藥前病程，核苷(酸)類似物種類、療程、療效，用藥前、停藥時和復(fù)發(fā)后的血清學(xué)指標、病毒性指標及復(fù)發(fā)后的生化學(xué)指標，以同期住院的慢性乙型肝炎初治患者為對照。比較兩組患

4、者的流行病學(xué)資料、人口學(xué)資料及入院時的生化學(xué)指標、乙肝血清學(xué)指標與病毒學(xué)指標。將停藥患者按是否為快速復(fù)發(fā)(停藥后5個月內(nèi)復(fù)發(fā)定義為快速復(fù)發(fā))，以及停藥復(fù)發(fā)后是否出現(xiàn)肝功能衰竭各自分組進行比較。
　　 采用SPSS13.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采取chi-square檢驗，計量資料采用Mann-Whitney檢驗，用多因素Logistic回歸分析核苷(酸)類似物停藥后慢性乙型肝炎快速復(fù)發(fā)的相關(guān)因素及停藥復(fù)發(fā)后出現(xiàn)肝功能衰竭

5、的相關(guān)因素。假設(shè)檢驗采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 結(jié)果：停藥復(fù)發(fā)患者384例，初治患者1127例。停藥復(fù)發(fā)患者中，男性315例、女性69例，年齡中位數(shù)為42(19-78)歲，有吸煙史56例(14.6％)、飲酒史48例(12.5％)，存在肝硬化基礎(chǔ)的100例(26％)。服用拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LDT)、LAM與ADV聯(lián)合患者停藥到復(fù)發(fā)

6、間隔時間中位數(shù)(最小值一最大值)分別為5(1-60)個月、4(1-46)個月、7(2-24)個月、4(2-21)個月、4(1-33)個月。停藥復(fù)發(fā)后57例(14.8％)出現(xiàn)肝功能衰竭。384例患者入院時谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)、凝血酶原活動度(PTA)、HBV DNA中位數(shù)(最小值-最大值)分別為280(11-4454)U/L、204(14-2972)U/L、30.15(4.4-

7、901)μ mol/L、41.2(17-54)g/L、76％(11％-119％)、3.7x106(1.8x103-4.3x108)拷貝/ml。
　　 停藥復(fù)發(fā)患者與初治患者臨床特征比較與初治組患者相比，停藥組患者具有更高的男/女性別比及不同年齡組分布(P<0.001)。有飲酒史、吸煙史的比例更低，其中飲酒史差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，吸煙史差異具有邊緣意義(P=0.056)。停藥組肝硬化患者較少(P=0.038)，但發(fā)生

8、肝功能衰竭的比例高于初治組(P=0.018)。入院時停藥組患者ALT、AST、TBil水平更高(P<0.001)，PTA水平則低于初治組患者(P<0.001)。兩組患者愈后未見明顯差別(P=0.429)。
　　 停藥后快速復(fù)發(fā)患者臨床特征及相關(guān)因素384例停藥患者中187例(48.7％)快速復(fù)發(fā)。與非快速復(fù)發(fā)患者相比，快速復(fù)發(fā)組患者年齡中位數(shù)更大(44歲vs41歲，P=0.006)，有飲酒史的比例更高(16％vs9.1％，P=0

9、.041)，停用藥物為ETV的比例則低于非快速復(fù)發(fā)組患者(2.1％vs9.1％，P=0.003)。兩組患者存在肝硬化基礎(chǔ)的比例及停藥后肝功能衰竭的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異，但入院時快速復(fù)發(fā)組患者具有更高的ALT、AST、TBil、AKP水平(P<0.05)，病死率也更高(6.0％vs3.0％，P=0.013)。有高血壓病史、吸煙史的比例快速復(fù)發(fā)組患者高于非快速復(fù)發(fā)組患者(9.6％vs4.6％、18.2％vs11.2％)，差異具有邊緣意義，P

10、值分別為0.053、0.052。調(diào)整性別、乙肝家族史、肝硬化病史、核苷(酸)類似物服藥時間等因素后，多因素Logistic回歸分析顯示：有飲酒史、年齡大于60歲是核苷(酸)類似物停藥慢性乙型肝炎快速復(fù)發(fā)的獨立危險因素，應(yīng)用ETV抗病毒治療則是保護性因素，比值比(95％可信區(qū)間)分別為2.21(1.11-4.4，P=0.024)、3.29(1.19-9.13，P=0.022)、0.16(0.05-0.52，P=0.002)。
　　

11、 停藥復(fù)發(fā)后出現(xiàn)肝功能衰竭患者臨床特征及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)患者中57例(14.8％)出現(xiàn)肝功能衰竭，年齡中位數(shù)大于未發(fā)生肝功能衰竭的患者(48歲vs42歲，P=0.002)，有肝硬化基礎(chǔ)的比例也更高(49.1％vs22％，P<0.001)。兩組患者不同年齡組分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017)。停用LAM、ADV、ETV、LDT、LAM聯(lián)合ADV治療后發(fā)生肝功能衰竭的比例分別為22％、8.8％、13.6％、10.5％、23.5％，差異有

12、統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012)。調(diào)整性別、乙肝家族史、服藥時間及是否快速復(fù)發(fā)等因素后，多因素Logistic回歸分析顯示：存在肝硬化基礎(chǔ)、停用LAM是核苷(酸)類似物停藥后慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝功能衰竭的獨立危險因素，比值比(95％可信區(qū)間)分別為2.83(1.5-5.31，P=0.001)、2.29(1.26-4.18，P=0.007)。
　　 結(jié)論：停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎患者肝損害較未應(yīng)用核苷(酸)類似物的患