CYP2C19和IL-1基因多態(tài)性對(duì)PPIs治療消化性潰瘍的影響及雷貝拉唑肝腸首過(guò)效應(yīng)的初步研究.pdf

1、背景：質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）聯(lián)合應(yīng)用克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑三聯(lián)療法為目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的根除幽門(mén)螺桿菌（H.pylori）的一線方案，但根除率仍存在較大的個(gè)體差異。細(xì)胞色素P450 2C19（CYP2C19）是PPIs在肝臟主要代謝酶,不同個(gè)體具有不同代謝類(lèi)型因此產(chǎn)生藥效學(xué)差異，導(dǎo)致奧美拉唑抑酸作用不穩(wěn)定，而雷貝拉唑和埃索美拉唑具有抑酸效應(yīng)個(gè)體差異小的臨床優(yōu)勢(shì)。白介素－1β(IL-1β)有抑制胃酸分泌作用，IL-1β受到白介素－1受體

2、拮抗劑(IL-1rα)調(diào)節(jié)，IL-1β和IL-1rα基因多態(tài)性可能對(duì)H.pylori根除率產(chǎn)生影響。目前尚無(wú)同步隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中比較奧美拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑，探討CYP2C19基因多態(tài)性及白介素-1基因多態(tài)性對(duì)這三種PPIs消化性潰瘍?cè)缙谟霞案鼿.pylori療效影響的對(duì)照研究。影響藥物臨床療效的因素中，除宿主遺傳基因多態(tài)性以外，口服藥物在體內(nèi)處理過(guò)程也會(huì)導(dǎo)致療效差異。已有研究證實(shí)，奧美拉唑腸首過(guò)效應(yīng)和肝首過(guò)效應(yīng)是影響血藥濃度的

3、主要原因，故而設(shè)想雷貝拉唑在進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)前亦經(jīng)歷了較廣泛的肝腸首過(guò)代謝，值得研究證實(shí)。另外，雷貝拉唑與阿莫西林、克拉霉素聯(lián)合用藥，可能會(huì)對(duì)雷貝拉唑臨床療效產(chǎn)生影響。目前雷貝拉唑腸道與肝臟首過(guò)代謝及其阿莫西林、克拉霉素對(duì)雷貝拉唑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究，國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道甚少。
　　 目的：⑴前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床隨訪觀察，比較雷貝拉唑、埃索美拉唑和奧美拉唑三聯(lián)療法2周潰瘍愈合情況和H.pylori根除率，及其CYP2C19、IL-1β及IL

4、-rα基因多態(tài)性對(duì)其療效的影響。⑵建立兔腸道血管通路模型，在此模型基礎(chǔ)上研究雷貝拉唑肝腸首過(guò)效應(yīng)，及其抗生素對(duì)雷貝拉唑藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
　　 方法：①入選360例確診為消化性潰瘍且H.pylori陽(yáng)性患者。按隨機(jī)化原則分成三組，每組120例：RAC組、EAC組和OAC組（雷貝拉唑10mg bid或埃索美拉唑20mg bid或奧美拉唑20mg bid+阿莫西林1.0 bid+克拉霉素0.5bid）；療程7天。治療1周結(jié)束后，再分

5、別予以雷貝拉唑10mg bid埃索美拉唑20mg bid和奧美拉唑20mg bid繼續(xù)鞏固治療3周。第3周復(fù)查胃鏡觀察2周潰瘍愈合情況，第9周進(jìn)行13C尿素呼氣試驗(yàn)了解H.pylori根除情況。 CYP2C19和IL-1B-511，＋3954，－31及IL-1RN*2的基因型測(cè)定采用聚合酶鏈反應(yīng)(Polymerase Chain Reaction PCR)和限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性技術(shù)(Restriction Fragment Length

6、 Polymorphism RFLP)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法: H.pylori 根除率和2周潰瘍愈合率及痊愈率按意向處理分析（intention to treat analysis，ITT）和 按方案分析（per-protocol analysis,PP）進(jìn)行評(píng)估。②首先建立腸道血管通路(Intestinal and Vascular Access Port，IVAP)模型，進(jìn)行雷貝拉唑生物肝腸首過(guò)效應(yīng)研究：取6只IVAP模型大白兔，十二指腸給

7、藥劑量分別為1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kg；門(mén)靜脈給藥劑量分別為1.5mg/kg、3mg/kg；外周靜脈給藥劑量分別為0.75mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg。給藥后各時(shí)間點(diǎn)取血，HPLC法檢測(cè)雷貝拉唑血藥濃度，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。采用6只大白兔行十二指腸插管，采用自身對(duì)照，進(jìn)行抗生素對(duì)雷貝拉唑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究;依次行雷貝拉唑(6mg/kg)，雷貝拉唑(6mg/kg)與阿莫西林(120mg/kg)，雷貝拉唑(

8、6mg/kg)與克拉霉素(60mg/kg)，雷貝拉唑(6mg/kg)與阿莫西林(120mg/kg)、克拉霉素(60mg/kg)連續(xù)一周給藥。給藥一周后各時(shí)間點(diǎn)取血，高效液相色譜法檢測(cè)血藥濃度，行藥代動(dòng)力學(xué)分析。
　　 結(jié)果：⑴360例受試者中，共有340例完成試驗(yàn)，其中RAC組5例、EAC組4例，OAC組11例失隨訪。RAC組2周潰瘍愈合率顯著高于OAC組（P=0.007 ITT，P=0.023 PP）；EAC組愈合率也顯著高于

9、OAC組（P=0.002 ITT，P=0.011 PP）；RAC組和EAC組2周潰瘍愈合率無(wú)差異（P＞0.05）。在OAC組中，CYP2C19 hetEM基因型患者愈合率顯著高于homEM基因型（ITT分析 P=0.01，PP分析 P=0.000）；在EAC組及RAC組中，CYP2C19各基因型之間愈合率無(wú)差異（P＞0.05）。RAC組，EAC組和OAC組之間痊愈率以及CYP2C19各基因型之間痊愈率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05

10、）。治療前后2周潰瘍面積改善率RAC組（86.3±9.4％）、EAC組（84.3±13.8％）,OAC組(79.7±19.9％)之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。CYP2C19各基因型之間潰瘍面積改善率比較，三組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。H.pylori 根除率OAC組(79.2％ ITT，87.2％ PP),RAC組(85.8％ ITT，89.6％ PP)，EAC組(88.3％ ITT，91.4％ PP）之間

11、比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。在CYP2C19 homEM基因型中，RAC組、EAC組和OAC組之間根除率比較，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ITT分析P=0.009，PP分析 P=0.006）。其中RAC組和EAC組根除率高于OAC組。IL-1B-511、IL-1B+3954、IL-1B-31以及IL-1RN各基因型間H.pylori 根除率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在CYP2C19 homEM基因型中，IL-1B-511

12、C/C型、C/T型和T/T型之間根除率比較，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ITT分析P=0.03，PP分析 P=0.023）。其中IL-1B-511 T/T型根除率顯著高于C/C型，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ITT分析P=0.012，PP分析 P=0.011）。⑵在雷貝拉唑生物肝腸首過(guò)效應(yīng)研究中，經(jīng)十二指腸、門(mén)靜脈、外周靜脈給藥時(shí)AUC及Cmax均隨給藥劑量增加而升高（P<0.05），呈劑量依賴(lài)性；但T1/2、Tmax等參數(shù)各劑量間無(wú)明顯差異(

13、P>0.05)；CL則隨給藥劑量增加而降低(P<0.05)。肝臟提取率分別為84.8％、81.2％，腸道提取率分別為51.2％、56％。在抗生素對(duì)雷貝拉唑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究中，單用雷貝拉唑及雷貝拉唑與阿莫西林、雷貝拉唑與克拉霉素、雷貝拉唑與阿莫西林、克拉霉素合用時(shí)，各組間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC、T1/2z、Tmax，CLz/F經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析處理差異無(wú)顯著性 (P>0.05)。
　　 結(jié)論：①雷貝拉唑和埃索美拉唑能更加快速愈合潰瘍，療

14、效優(yōu)于奧美拉唑。②雷貝拉唑和埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)療法H.pylori根除率高，尤其在CYP2C19 homEM基因型患者，雷貝拉唑和埃索美拉唑優(yōu)于奧美拉唑。③奧美拉唑2周潰瘍愈合率受CYP2C19基因多態(tài)性影響，存在個(gè)體差異；雷貝拉唑和埃索美拉唑2周潰瘍愈合率和H.pylori根除率均不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，個(gè)體差異小。④IL-1B-511基因多態(tài)性對(duì)PPIs三聯(lián)療法H.pylori根除率有影響。⑤在大白兔體內(nèi)經(jīng)十二指腸、門(mén)