利血生合成工藝改進(jìn)及其衍生物的設(shè)計合成.pdf

1、白細(xì)胞是機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的一個重要組成部分，當(dāng)白細(xì)胞數(shù)量嚴(yán)重減少時，人體會發(fā)生難以控制的嚴(yán)重感染，盡而危及到生命。在治療白細(xì)胞減少癥的藥物中，經(jīng)過多年臨床應(yīng)用的檢驗，利血生被認(rèn)為具有療效確定并且價格相對低廉的優(yōu)點。 本課題以利血生為研究對象，對其合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。并且，以利血生為先導(dǎo)化合物設(shè)計、合成了系列類似物以期得到治療白細(xì)胞減少癥的更加優(yōu)秀的藥物。 在優(yōu)化利血生制備工藝的研究中，作者采用乙醇鈉－石油醚反應(yīng)體系代替鈉

2、－乙醚制備中間體α－甲酰基苯乙酸乙酯，采用乙酸鉀調(diào)節(jié)環(huán)合反應(yīng)體系堿度在室溫下環(huán)合生成利血生這樣的制備工藝（如下圖示）。使利血生的總收率從文獻(xiàn)報道的52％左右提高至72％，同時與原工藝相比，該工藝具有安全、操作簡便等優(yōu)點。 在利血生的衍生物設(shè)計合成工作中，作者基于電子等排原理以咪唑烷環(huán)代替利血生結(jié)構(gòu)中的噻唑烷環(huán)，設(shè)計并合成出了利血生的電子等排類似物FL-a；同時從利血生分子結(jié)構(gòu)的整體進(jìn)行考慮，用噻唑啉環(huán)代替原分子中的噻唑烷環(huán)結(jié)構(gòu)，

3、設(shè)計并合成了具有更加穩(wěn)定環(huán)結(jié)構(gòu)的衍生物FL-c；針對當(dāng)前大部分白細(xì)胞減少癥患者的病因，提出了具有潛在抗癌、抗輻射活性的升白細(xì)胞藥物這一概念，并以此為指導(dǎo)設(shè)計、合成了目標(biāo)化合物FL1-8。 本課題共合成18個化合物，其中5個未見文獻(xiàn)報道，包括4個目標(biāo)化合物。目標(biāo)物及部分中間體經(jīng)<’1>HNMR、質(zhì)譜、紅外等手段加以了確證。 在課題中，作者還對噻唑烷4-羧酸類化合物現(xiàn)有的兩種主要合成工藝進(jìn)行了綜合比較。對所合成的噻唑烷類目