新型殺螨劑螺螨酯的合成工藝及其衍生物的合成與生物活性研究.pdf

1、由拜爾公司開發(fā)的殺螨劑螺螨酯（spirodiclofen）和殺蟲、殺螨劑螺甲螨酯（spiromesifen）具有獨(dú)特的螺環(huán)季酮酸結(jié)構(gòu)。其新穎的作用機(jī)制和優(yōu)異的生物活性對新農(nóng)藥的創(chuàng)制和開發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義和研究價(jià)值。
　　 本文首先對螺螨酯及其中間體進(jìn)行了合成方法的評析、總結(jié)以及改進(jìn)，最終開發(fā)了一條生產(chǎn)成本相對較低、操作簡單和對環(huán)境友好的工藝路線。即采用環(huán)己酮為起始原料，經(jīng)氰基化、酯化、苯乙?；⒖s合和丁?；频寐蒡ピ?，有些

2、中間體的合成工藝為獨(dú)創(chuàng)，以環(huán)己酮計(jì)總收率為39.0％。在螺螨酯的重要中間體1-羥基環(huán)己基氰醇（1）的合成中，考察了不同質(zhì)子酸、投料比和催化劑的用量對反應(yīng)的影響，得出了最佳工藝條件，使得收率高達(dá)93.5％，在原文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上提高了17％之多，產(chǎn)品純化后含量高達(dá)98％。在1-羥基-環(huán)己烷基甲酸乙酯（2a-2）合成中，采用一步醇解法，使用工業(yè)鹽酸乙醇為反應(yīng)溶劑，并考察了投料比、溫度和時(shí)間對反應(yīng)的影響，使得反應(yīng)條件溫和，操作簡單，成本較低，收率達(dá)

3、到82.3％，收率比兩步法提高了40％，純化后含量達(dá)97.5％。在合成1-[2-（2，4-二氯苯基）-乙酰氧基]-環(huán)己烷基甲酸乙酯（3a-2）的反應(yīng)中，借助高效液相分析方法，考察了溶劑、時(shí)間、投料比、催化劑及其用量等對反應(yīng)的影響。根據(jù)得出的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，采用CCD方法進(jìn)行響應(yīng)面優(yōu)化設(shè)計(jì)，最終得到較佳的工藝條件，通過驗(yàn)證預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值誤差僅為0.7％，系統(tǒng)的研究了該中間體的合成工藝，彌補(bǔ)了文獻(xiàn)的不足。在3-（2，4-二氯苯基）-2-氧代-1-

4、氧雜螺[4.5]-癸-3-烯4-醇（4a）的合成中，采用常壓法，考察了催化劑、投料比、溶劑、反應(yīng)時(shí)間和后處理對反應(yīng)的影響，使產(chǎn)品純度99.6％，掌握反應(yīng)的較佳工藝條件。在原藥的合成中，加入少許DMAP作為催化劑，發(fā)現(xiàn)收率明顯提高，能達(dá)到98％，含量98.6％。經(jīng)過上述優(yōu)化及創(chuàng)新，使得本合成路線更適宜于工業(yè)化生產(chǎn)，成本大幅下降。
　　 由于有三個(gè)螺環(huán)季酮酸類新型農(nóng)藥相繼上市，說明這類化合物骨架具有良好的農(nóng)藥創(chuàng)制前景，因此，本文借鑒

5、螺螨酯、螺甲螨酯的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，依據(jù)新農(nóng)藥創(chuàng)制中分子設(shè)計(jì)的有關(guān)原理，與不同的基團(tuán)對接制得系列衍生物共61個(gè)，所有合成化合物均經(jīng)核磁共振、質(zhì)譜等表征。這些化合物經(jīng)對朱砂葉螨、南方粘蟲和蠶豆蚜蟲的生物活性測定，發(fā)現(xiàn)化合物5a-12、5a-17、5a-26和5a-33對朱砂葉螨、化合物5a-8、5a-15、5a-19、5a-20、5a-22、5a-26、5a-33和5a-34對蠶豆蚜、化合物5a-8、5a-12、5a-15、5a-19、5a-26

6、、5a-27和5a-32對粘蟲均有較高的抑制率。尤其是化合物5a-20對蠶豆蚜表現(xiàn)出較高的抑制率（LC50為21.90 mg/L），化合物5a-8對粘蟲表現(xiàn)出較高的活性（LC50為18.01mg/L），而母體螺螨酯在蚜蟲和粘蟲防治上未見報(bào)道，因此可以做為先導(dǎo)化合物進(jìn)一步深入研究。為了進(jìn)一步研究此類化合物的構(gòu)效關(guān)系，運(yùn)用X射線衍射儀對具有代表性的化合物進(jìn)行了晶體結(jié)構(gòu)的研究，初步研究了不同取代基對殺蟲活性的影響，這些結(jié)果對于進(jìn)一步指導(dǎo)螺環(huán)季